hír

Az onkológiai kutatásokban az összetett kimeneteli mutatók, mint például a progressziómentes túlélés (PFS) és a betegségmentes túlélés (DFS), egyre inkább felváltják a teljes túlélés (OS) hagyományos végpontjait, és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) általi gyógyszerengedélyezés kulcsfontosságú vizsgálati alapjává váltak. Ezek a mutatók javítják a klinikai vizsgálatok hatékonyságát és csökkentik a költségeket azáltal, hogy több eseményt (pl. tumornövekedés, új betegség, halál stb.) egyetlen eseményig tartó idő végponttá kombinálnak, de problémákat is okoznak.

Változások a daganatellenes klinikai vizsgálatok végpontjaiban

Az 1970-es években az FDA objektív válaszadási arányt (ORR) alkalmazott a rákgyógyszerek engedélyezésekor. Csak az 1980-as években ismerte fel az Onkológiai Gyógyszertanácsadó Bizottság (ODAC) és az FDA, hogy a túlélés, az életminőség, a fizikai funkció és a tumorral összefüggő tünetek javulása nem volt összhangban az ORR-korrelációkkal. Az onkológiai klinikai vizsgálatokban a teljes túlélés (OS) jobb klinikai végpont a közvetlen klinikai haszon mérésére. Mindazonáltal az ORR továbbra is gyakori alternatív klinikai végpont a rákgyógyszerek gyorsított engedélyezésének mérlegelésekor. A refrakter tumorokkal rendelkező betegeken végzett, egykarú vizsgálatokban az ORR-t kifejezetten elsődleges klinikai végpontnak is tekintik.

1990 és 1999 között az FDA által jóváhagyott rákellenes gyógyszervizsgálatok 30%-ában az OS-t (teljes túlélést) használták elsődleges klinikai végpontként. A célzott terápiák fejlődésével a rákellenes gyógyszerek értékelésére használt elsődleges klinikai végpontok is megváltoztak. 2006 és 2011 között ez a szám 14,5%-ra csökkent. Mivel a OS-t elsődleges végpontként alkalmazó klinikai vizsgálatok száma csökkent, az olyan összetett végpontok, mint a progressziómentes túlélés és a betegségmentes túlélés (DFS) használata egyre gyakoribbá vált. A finanszírozási és időbeli korlátok okozzák ezt az eltolódást, mivel az OS hosszabb vizsgálatokat és több beteget igényel, mint a progressziómentes túlélés és a betegségmentes túlélés. 2010 és 2020 között az onkológiai randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCTS) 42%-ában a PFS volt az elsődleges végpont. Az FDA által 2008 és 2012 között jóváhagyott daganatellenes gyógyszerek 67%-a alternatív végpontokon alapult, amelyek 31%-a a progressziómentes túlélésen vagy a betegségmentes túlélésen alapult. Az FDA most elismeri a betegségmentes túlélés (DFS) és a progressziómentes túlélés (PFS) klinikai előnyeit, és engedélyezi ezek elsődleges végpontként való alkalmazását a hatósági jóváhagyásra irányuló vizsgálatokban. Az FDA azt is bejelentette, hogy a progressziómentes túlélés (PFS) és más alternatív végpontok felhasználhatók a súlyos vagy életveszélyes betegségek gyógyszereinek jóváhagyásának felgyorsítására.

A végpontok nemcsak az új terápiák kifejlesztésével fognak fejlődni, hanem a képalkotó és laboratóriumi vizsgálati módszerek fejlődésével is. Ezt bizonyítja az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumainak felváltása a szilárd tumorok hatékonyságának értékelésére vonatkozó RECIST (RECIST) kritériumokkal. Ahogy a klinikusok egyre többet megtudnak a daganatokról, a jövőben előfordulhat, hogy a korábban stabilnak tekintett betegeknél mikrometasztázisokat találnak. A jövőben egyes végpontok már nem alkalmazhatók, és új végpontok jelenhetnek meg a gyógyszerek jóváhagyásának biztonságos felgyorsítása érdekében. Az immunterápia térnyerése például új értékelési irányelvek, például az irRECIST és az iRECIST kidolgozásához vezetett.

Összetett végpont áttekintése

Az összetett végpontokat széles körben alkalmazzák a klinikai vizsgálatokban, különösen az onkológiában és a kardiológiában. Az összetett végpontok javítják a statisztikai erőt azáltal, hogy növelik az események számát, csökkentik a szükséges minta méretét, a követési időt és a finanszírozást.
A kardiológiában a legszélesebb körben használt összetett végpont a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE). Az onkológiában a PFS-t és a DFS-t gyakran használják a teljes túlélés (OS) helyettesítő mutatójaként. A PFS-t a randomizációtól a betegség progressziójáig vagy halálig eltelt időként definiálják. A szilárd tumor progresszióját általában a RECIST 1.1 irányelvek szerint definiálják, beleértve az új elváltozások jelenlétét és a célzott elváltozások méretének növekedését. Az eseménymentes túlélés (EFS), a DFS és a relapszusmentes túlélés (RFS) szintén gyakori összetett végpontok. Az EFS-t a neoadjuváns terápia vizsgálataiban, a DFS-t pedig az adjuváns terápia klinikai vizsgálataiban alkalmazzák.

Különböző terápiák eltérő hatásai az összetett végpontokra

Kizárólag az összetett kimenetelek jelentése ahhoz a feltételezéshez is vezethet, hogy a kezelés hatása minden egyes komponens eseményre vonatkozik, ami nem feltétlenül igaz. Az összetett végpontok használatának egyik fő feltételezése, hogy a kezelés hasonló módon változtatja meg a komponenseket. A daganatellenes terápia hatásai azonban olyan változókra, mint az elsődleges daganat növekedése, az áttétek és a mortalitás, néha ellentétes irányba mutatnak. Például egy erősen toxikus gyógyszer csökkentheti a daganat terjedését, de növelheti a mortalitást. Ez volt a helyzet a relapszusos/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek BELLINI vizsgálatában, ahol a progressziómentes túlélés (PFS) javult, de a teljes túlélés (OS) alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggő magasabb fertőzési arányok miatt.

Ezenkívül preklinikai adatok arra utalnak, hogy a primer tumor zsugorítására alkalmazott kemoterápia bizonyos esetekben felgyorsítja a távoli terjedést, mivel a kemoterápia olyan őssejteket választ ki, amelyek nagyobb valószínűséggel váltanak ki áttétet. Az irányultsági hipotézis valószínűleg nem áll fenn, ha nagyszámú esemény van az összetett végpontban, ahogyan az a progressziómentes túlélés (PFS), az eseménymentes túlélés (EFS) és a betegségmentes túlélés (DFS) egyes definíciói esetében is fennáll. Például az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációs terápiás vizsgálatok gyakran használnak egy olyan összetett végpontot, amely magában foglalja a halált, a rák kiújulását és a graft-versus-host betegséget (GVHD), amelyet GVHD-mentes RFS-nek (GRFS) neveznek. A GVHD előfordulását csökkentő terápiák növelhetik a rák kiújulásának arányát, és fordítva. Ebben az esetben a GVHD és a relapszus arányokat külön kell elemezni a kezelés kockázat-haszon arányának pontos méréséhez.

A komplex kimenetelek különböző eseményarányainak rutinszerű jelentése biztosítja, hogy a kezelés hatása az egyes komponensekre ugyanabba az irányba mutasson; Bármilyen „minőségi heterogenitás” (azaz az irányultságbeli különbségek) az összetett végpontok nem hatékony használatához vezet.

Az EMA azt javasolja, hogy „az egyes eseménytípusokat leíró összefoglaló táblázatok segítségével, és ahol szükséges, versenykockázat-elemzéssel elemezzék a kezelés hatását az egyes eseményekre”. Számos vizsgálat elégtelen statisztikai ereje miatt azonban az összetett kimenetelekben az összetevő események között nem lehetett kimutatni szignifikáns különbségeket.

Átláthatatlanság az összetett végponti események jelentésében

Kardiológiai vizsgálatokban bevett gyakorlat, hogy az egyes összetevő események (például stroke, miokardiális infarktus, kórházi kezelés és halál) előfordulási gyakoriságát a MACE összetett végponttal együtt megadják. Az onkológiai klinikai vizsgálatokban azonban a progressziómentes túlélésre (PFS) és más összetett végpontokra ez a kritérium nem vonatkozik. Egy öt vezető onkológiai folyóiratban publikált 10, a PFS-t végpontként használó, friss tanulmány elemzése szerint mindössze három (6%) számolt be halálesetekről és a betegség progressziójának eseményeiről; Csak egy tanulmány tett különbséget a lokális progresszió és a távoli áttétek között. Ezenkívül egy tanulmány különbséget tett a lokális és a távoli progresszió között, de nem közölte a betegség progressziója előtti halálesetek számát.

A kardiológiai és onkológiai összetett végpontok jelentési szabványainak eltéréseinek okai nem egyértelműek. Az egyik lehetőség az, hogy az olyan összetett végpontok, mint a progressziómentes túlélés (PFS) és a betegségmentes túlélés (DFS), hatékonysági mutatók. A MACE a biztonsági eredményekből származik, és először a perkután koszorúér-intervenció szövődményeinek vizsgálatában alkalmazták. A szabályozó hatóságok magas szintű biztonsági eredmények jelentését írják elő, ezért szükség van a klinikai vizsgálatokban előforduló mellékhatások részletes dokumentálására. Amikor a MACE-t széles körben a hatékonyság végpontjaként alkalmazták, általános gyakorlattá válhatott az egyes események mennyiségének megadása. Az eltérő jelentési szabványok másik oka az, hogy a progressziómentes túlélést hasonló események gyűjteményének tekintik, míg a MACE-t különálló események (pl. stroke vs. miokardiális infarktus) gyűjteményének. Az elsődleges daganat növekedése és a távoli áttétek azonban jelentősen eltérnek, különösen a klinikai hatás tekintetében. Mindezek a magyarázatok spekulatívak, de nyilvánvalóan egyik sem indokolja a hiányos jelentést. Az összetett végpontokat alkalmazó onkológiai vizsgálatok esetében, különösen akkor, ha az összetett végpont az elsődleges végpont, vagy szabályozási célokra használják, és amikor az összetett végpont másodlagos végpontként van jelen, az átlátható eseményjelentésnek normává kell válnia.