hír

A randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCTS) az arany standardot jelentik a kezelések biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére. Bizonyos esetekben azonban az RCT nem megvalósítható, ezért egyes tudósok az RCT elve szerinti megfigyeléses vizsgálatok tervezésének módszerét javasolják, azaz a „célkísérlet-szimuláció” révén a megfigyeléses vizsgálatokat RCT-vé szimulálják annak érvényességének javítása érdekében.

A randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCTS) az orvosi beavatkozások relatív biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére szolgáló kritériumok. Bár az epidemiológiai vizsgálatokból és orvosi adatbázisokból (beleértve az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokat [EHR] és az orvosi igénylési adatokat) származó megfigyelési adatok elemzésének előnyei a nagy mintaméret, az adatokhoz való időben történő hozzáférés és a „valós világbeli” hatások felmérésének képessége, ezek az elemzések hajlamosak az elfogultságra, ami aláássa az általuk szolgáltatott bizonyítékok erejét. Régóta javasolt a megfigyeléses vizsgálatok tervezése az RCT elvei szerint, hogy javítsák az eredmények érvényességét. Számos módszertani megközelítés létezik, amely megpróbál ok-okozati következtetéseket levonni a megfigyelési adatokból, és egyre több kutató szimulálja a megfigyeléses vizsgálatok tervezését hipotetikus RCTS-ként „célzott vizsgálati szimuláció” segítségével.

A célzott vizsgálati szimulációs keretrendszer megköveteli, hogy a megfigyeléses vizsgálatok tervezése és elemzése összhangban legyen a hipotetikus, ugyanazon kutatási kérdésre összpontosító, randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCTS) módszereivel. Bár ez a megközelítés strukturált megközelítést biztosít a tervezéshez, az elemzéshez és a jelentéstételhez, amely potenciálisan javíthatja a megfigyeléses vizsgálatok minőségét, az így végzett vizsgálatok továbbra is hajlamosak a több forrásból származó torzításra, beleértve a nem megfigyelt kovariánsok zavaró hatásait is. Az ilyen vizsgálatok részletes tervezési elemeket, a zavaró tényezők kezelését célzó analitikai módszereket és érzékenységelemzési jelentéseket igényelnek.
A célvizsgálati szimulációs megközelítést alkalmazó vizsgálatokban a kutatók egy hipotetikus, randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCTS) határoznak meg, amelyet ideális esetben egy adott kutatási probléma megoldására végeznének el, majd olyan megfigyeléses vizsgálati tervelemeket határoznak meg, amelyek összhangban vannak ezzel a „célvizsgálati” RCTS-sel. A szükséges tervezési elemek közé tartozik a kizárási kritériumok, a résztvevők kiválasztása, a kezelési stratégia, a kezelés hozzárendelése, a követés kezdete és vége, az eredménymutatók, a hatékonyságértékelés és a statisztikai elemzési terv (SAP). Dickerman és munkatársai például egy célvizsgálati szimulációs keretrendszert használtak, és az Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériumának (VA) elektronikus egészségügyi nyilvántartási (EHR) adatait alkalmazták a BNT162b2 és az mRNA-1273 vakcinák hatékonyságának összehasonlítására a SARS-CoV-2 fertőzések, kórházi kezelések és halálesetek megelőzésében.

A célzott vizsgálat szimulációjának kulcsa a „nulladik időpont” meghatározása, azaz az a pont, amikor a résztvevők jogosultságát felmérik, a kezelést kijelölik, és megkezdik a követést. A VA Covid-19 vakcinavizsgálatában a nulladik időpontot az első vakcinaadag dátumaként határozták meg. A jogosultság meghatározásának, a kezelés kijelölésének és a követés megkezdésének időpontjának a nulladik időponttal való egyesítésével csökkenthető a torzítás fontos forrásai, különösen a halhatatlan időbeli torzítás a kezelési stratégiák meghatározásakor a követés megkezdése után, valamint a szelekciós torzítás a követés megkezdésekor a kezelés kiosztása után. A VA-nál
A Covid-19 vakcinával kapcsolatos vizsgálatban, ha a résztvevőket a vakcina második adagjának beadásakor a kezelési csoportba sorolták, és a követést az első vakcinaadag beadásakor kezdték, akkor nem halálozási időbeli torzítás mutatkozott; ha a kezelési csoportot az első vakcinaadag beadásakor osztották be, és a követést a második vakcinaadag beadásakor kezdték, akkor szelekciós torzítás keletkezik, mivel csak azok kerülnek be a vizsgálatba, akik két adag vakcinát kaptak.

A célzott vizsgálati szimulációk segítenek elkerülni azokat a helyzeteket is, amikor a terápiás hatások nincsenek egyértelműen meghatározva, ami gyakori nehézség a megfigyeléses vizsgálatokban. A VA Covid-19 vakcina vizsgálatban a kutatók a résztvevőket az alapjellemzők alapján párosították, és a kezelés hatékonyságát a 24. hét utáni kimeneteli kockázatbeli különbségek alapján értékelték. Ez a megközelítés kifejezetten a hatékonysági becsléseket a kiegyensúlyozott alapjellemzőkkel rendelkező beoltott populációk Covid-19 kimeneteleinek különbségeiként határozza meg, hasonlóan az ugyanazon probléma RCT hatékonysági becsléseihez. Ahogy a tanulmány szerzői rámutatnak, két hasonló vakcina eredményeinek összehasonlítását kevésbé befolyásolhatják a zavaró tényezők, mint a beoltott és a be nem oltott emberek eredményeinek összehasonlítását.

Még ha az elemeket sikeresen összehangolják is az RCTS-sel, egy célvizsgálati szimulációs keretrendszert használó tanulmány érvényessége a feltételezések megválasztásától, a vizsgálat tervezésétől és elemzési módszereitől, valamint az alapul szolgáló adatok minőségétől függ. Bár az RCT eredmények érvényessége a tervezés és az elemzés minőségétől is függ, a megfigyeléses vizsgálatok eredményeit is zavaró tényezők veszélyeztetik. Mivel nem randomizált vizsgálatokról van szó, a megfigyeléses vizsgálatok sem immunisak az RCTS-hez hasonló zavaró tényezőkre, és a résztvevők és a klinikusok sem vakok, ami befolyásolhatja az eredményértékelést és a vizsgálat eredményeit. A VA Covid-19 vakcina vizsgálatban a kutatók párosítási megközelítést alkalmaztak a két résztvevői csoport alapjellemzőinek eloszlásának kiegyensúlyozására, beleértve az életkort, a nemet, az etnikai hovatartozást és a lakóhelyük szerinti urbanizáció mértékét. Más jellemzők, például a foglalkozás eloszlásának különbségei szintén összefüggésben állhatnak a Covid-19 fertőzés kockázatával, és reziduális zavaró tényezők lesznek.

Számos, célzott vizsgálati szimulációs módszereket alkalmazó tanulmány „valós világbeli adatokat” (RWD) használ, például EHR-adatokat. Az RWD előnyei közé tartozik az időszerűség, a skálázhatóság és a hagyományos ellátásban alkalmazott kezelési minták tükrözése, de mérlegelni kell az adatminőségi problémákat, beleértve a hiányzó adatokat, a résztvevők jellemzőinek és eredményeinek pontatlan és következetlen azonosítását és meghatározását, a kezelés következetlen alkalmazását, a nyomon követési értékelések eltérő gyakoriságát, valamint a résztvevők különböző egészségügyi rendszerek közötti áthelyezése miatti hozzáférés elvesztését. A VA-tanulmány egyetlen EHR-ből származó adatokat használt, ami enyhítette az adatok következetlenségeivel kapcsolatos aggályainkat. Az indikátorok, beleértve a komorbiditásokat és az eredményeket, hiányos megerősítése és dokumentálása azonban továbbra is kockázatot jelent.
Az analitikai mintákban a résztvevők kiválasztása gyakran retrospektív adatokon alapul, ami kiválasztási torzításhoz vezethet azáltal, hogy kizárja azokat az embereket, akiknél hiányosak az alapadatok. Bár ezek a problémák nem kizárólag a megfigyeléses vizsgálatokra jellemzőek, a reziduális torzítás forrásai, amelyeket a célzott vizsgálati szimulációk nem tudnak közvetlenül kezelni. Ezenkívül a megfigyeléses vizsgálatokat gyakran nem előre regisztrálják, ami súlyosbítja az olyan problémákat, mint a vizsgálati terv érzékenysége és a publikációs torzítás. Mivel a különböző adatforrások, tervek és elemzési módszerek nagyon eltérő eredményeket hozhatnak, a vizsgálat tervét, az elemzési módszert és az adatforrás-kiválasztás alapját előre meg kell határozni.

Léteznek irányelvek a célvizsgálati szimulációs keretrendszert alkalmazó vizsgálatok elvégzésére és jelentésére, amelyek javítják a vizsgálat minőségét, és biztosítják, hogy a jelentés kellően részletes legyen ahhoz, hogy az olvasó kritikusan értékelhesse azt. Először is, a kutatási protokollokat és a stratégiai elemzést (SAP) előre el kell készíteni az adatelemzés előtt. Az SAP-nak tartalmaznia kell részletes statisztikai módszereket a zavaró tényezők miatti torzítás kezelésére, valamint érzékenységi elemzéseket az eredmények robusztusságának felmérésére a torzítás főbb forrásaival, például a zavaró tényezőkkel és a hiányzó adatokkal szemben.

A cím, az absztrakt és a módszerek részeknek egyértelművé kell tenniük, hogy a vizsgálat felépítése megfigyeléses vizsgálat, hogy elkerüljék az összetévesztést a RCTS-sel, és különbséget kell tenniük a már elvégzett megfigyeléses vizsgálatok és a szimulálni kívánt hipotetikus vizsgálatok között. A kutatónak meg kell határoznia a minőségi mutatókat, például az adatforrást, az adatelemek megbízhatóságát és érvényességét, és ha lehetséges, fel kell sorolnia az adatforrást használó más publikált vizsgálatokat. A vizsgálónak egy táblázatot is kell készítenie, amely felvázolja a célvizsgálat és annak megfigyeléses szimulációjának felépítési elemeit, valamint egyértelműen jeleznie kell, hogy mikor kell meghatározni a jogosultságot, megkezdeni a követést és kiosztani a kezelést.
A célzott vizsgálati szimulációkat alkalmazó vizsgálatokban, ahol a kezelési stratégia nem határozható meg az alapállapotban (például a kezelés időtartamára vagy a kombinált terápiák alkalmazására vonatkozó vizsgálatok), le kell írni a nem halálozási idővel kapcsolatos torzítás feloldását. A kutatóknak érdemi érzékenységi elemzéseket kell készíteniük a vizsgálati eredmények robusztusságának felmérésére a torzítás fő forrásaival szemben, beleértve a nem feltűnő zavaró tényezők potenciális hatásának számszerűsítését és az eredmények változásainak feltárását, amikor a fő tervezési elemeket másképp határozzák meg. A negatív kontrolleredmények (az aggodalomra okot adó expozíciótól szorosan független eredmények) használata szintén segíthet a reziduális torzítás számszerűsítésében.

Bár a megfigyeléses vizsgálatok olyan kérdéseket is elemezhetnek, amelyek RCTS-sel nem feltétlenül lehetségesek, és kihasználhatják az RWD előnyeit, a megfigyeléses vizsgálatoknak számos potenciális torzítási forrásuk is van. A célvizsgálati szimulációs keretrendszer megpróbálja kezelni ezeket a torzításokat, de azokat gondosan kell szimulálni és jelenteni. Mivel a zavaró tényezők torzításhoz vezethetnek, érzékenységi elemzéseket kell végezni az eredmények robusztusságának felmérésére a nem megfigyelt zavaró tényezőkkel szemben, és az eredményeket úgy kell értelmezni, hogy figyelembe vegyék az eredmények változásait, amikor más feltételezéseket tesznek a zavaró tényezőkről. A célvizsgálati szimulációs keretrendszer, ha szigorúan alkalmazzák, hasznos módszer lehet a megfigyeléses vizsgálati tervek szisztematikus beállítására, de nem csodaszer.