Ma egy kínai fejlesztésű, placebo-kontrollos, kis molekulájú gyógyszer, a Zenotevir került forgalomba. NEJM>. Ez a tanulmány, amelyet a COVID-19 világjárvány vége és a járvány új normál járványszakaszba lépése után tettek közzé, feltárja a gyógyszer világjárvány alatt elindított, kanyargós klinikai kutatási folyamatát, és jó tapasztalatokat nyújt az új fertőző betegségek későbbi kitörésének sürgősségi engedélyezéséhez.
A légúti vírusfertőzések okozta betegségek spektruma széles, beleértve a tünetmentes fertőzést, a tünetekkel járó fertőzést (enyhe vagy közepes súlyosságú esetek kórházi kezelés nélkül), a súlyos (kórházi kezelést igénylő) eseteket és a halált. Jó lenne, ha ezeket a klinikai megfigyelési dimenziókat be lehetne építeni egy klinikai vizsgálatba egy vírusellenes gyógyszer előnyeinek értékelésére, de egy olyan törzs esetében, amely egy világjárvány során kevésbé virulenssé válik, kritikus fontosságú a fő klinikai fókusz kiválasztása és a vírusellenes gyógyszer hatékonyságának objektív értékelése.
A vírusellenes gyógyszerek kutatási céljai nagyjából feloszthatók a halálozás csökkentésére, a súlyos betegség javulásának elősegítésére, a súlyos betegség lefolyásának csökkentésére, a tünetek időtartamának lerövidítésére és a fertőzés megelőzésére. A járvány különböző szakaszaiban a kiválasztott klinikai végpontok gyakran nagymértékben eltérnek. Jelenleg egyetlen Covid-19 elleni vírusellenes szer sem bizonyított pozitív hatást a halálozás csökkentésében és a súlyos remisszió elősegítésében.
A COVID-19 fertőzés elleni vírusellenes gyógyszerek esetében a Nematavir/Ritonavir EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) és EPIC-PEP (NCT05047601) klinikai vizsgálatokat végzett. A három cél a súlyos betegség enyhítése, a tünetek időtartamának lerövidítése és a fertőzés megelőzése volt. A Nematavir/ritonavir kombinációról csak az EPIC-HR igazolta a súlyos betegség enyhítését, és az utóbbi két végpont esetében nem kaptak pozitív eredményeket.
A COVID-19 járványtörzs omikronná alakulásával és az oltási arány jelentős növekedésével a súlytranszfer előfordulása a magas kockázatú csoportokban jelentősen csökkent, és nehéz pozitív eredményeket elérni az EPIC-HR-hez hasonló, súlytranszfert végpontként alkalmazó vizsgálati terv alkalmazásával. Például az NEJM publikált egy összehasonlító tanulmányt a VV116-ról a Nematavir/Ritonavirral [2], amely kimutatta, hogy az előbbi nem rosszabb, mint az utóbbi a tartós klinikai felépüléshez szükséges idő tekintetében enyhe vagy közepes fokú Covid-19-ben szenvedő felnőtteknél, akiknél fennáll a progresszió kockázata. A VV116 első klinikai vizsgálatában azonban a súlytranszfert alkalmazták végpontként, és a járvány gyors lefolyása miatt nehéz volt megfigyelni a várt események számát. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a gyors betegségfejlődés, különösen a súlykonverziós arány gyors csökkenése esetén fontos klinikai kutatási problémává vált, hogy hogyan kell értékelni egy új gyógyszer klinikai hatékonyságát, és milyen elsődleges végpontot kell használni a hatékonyságértékelés kritériumaként.
A Nematavir/Ritonavir EPIC-SR vizsgálat, amelyben 14 COVID-19 tünetet vizsgáltak, és a tünetek megszűnésének idejét használták végpontként, szintén negatív eredményeket hozott. Három hipotézist állíthatunk fel: 1. A hatékonysági kritériumok megbízhatóak, ami azt jelenti, hogy a nematavir nem hatékony a COVID-19 klinikai tüneteinek javításában; 2. A gyógyszerek hatékonyak, de a hatékonysági standardok megbízhatatlanok; 3. A hatékonysági standard nem megbízható, és a gyógyszer ebben az indikációban is hatástalan.
Miközben Kína függetlenül előállított, innovatív Covid-19 vírusellenes gyógyszerei a laboratóriumból a klinikai vizsgálatok szakaszába lépnek, egy fontos problémával szembesülünk – a klinikai hatékonyságértékelési kritériumok hiányával. Köztudott, hogy a klinikai vizsgálatok tervezésének minden kulcsfontosságú aspektusa helyes, és a gyógyszer hatékonysága bizonyítható. Az, hogy hogyan gondolkodunk ezekről a negatív eredményekről, meghatározza, hogy Kína független, innovatív gyógyszerei sikeresek lehetnek-e.
Ha a Covid-19 tünetek eltűnésének időpontja nem megfelelő végpont a SARS-CoV-2 elleni gyógyszerek értékeléséhez, az azt jelenti, hogy Kína független innovatív gyógyszerei csak folytathatják az értékelést és csökkenthetik a súlyt hatékonyságuk bizonyítása érdekében, és ez a kutatás-fejlesztési út akkor zárul le, amikor a világjárvány gyorsan befejezi a globális fertőzést és fokozatosan kialakul a nyájimmunitás. Zárul az idő az alacsony súlyú klinikai kutatási célok elérésére, mint elsődleges végpontra.
2023. január 18-án a New England Journal of Medicine (NEJM) folyóiratban jelent meg Cao Bin és munkatársai által végzett, enyhe-közepes fokú új koronavírus-fertőzés Cenotevirrel történő kezelésének 2-3. fázisú klinikai vizsgálatának eredménye [3]. Kutatásuk bölcsességet mutat abban, hogyan lehet leküzdeni a COVID-19 vírusellenes gyógyszerek hatékonyságának klinikai vizsgálatokban történő értékelésére szolgáló kritériumok hiányát.
Ez a klinikai vizsgálat, amelyet 2021. augusztus 8-án regisztráltak a clinicaltrials.gov oldalon (NCT05506176), egy kínai őshonos innovatív COVID-19 ellenes gyógyszer első placebo-kontrollos 3. fázisú klinikai vizsgálata. Ebben a 2-3. fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a betegség kezdetétől számított 3 napon belül enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 fertőzésben szenvedő betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban osztottak be vagy napi kétszer orális szenotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) vagy placebo csoportba 5 napig. Az elsődleges hatékonysági végpont a 11 fő tünet tartós megszűnésének időtartama volt, azaz a tünetek javulása 2 napig tartott rebound nélkül.
Ebből a cikkből egy új végpontot találunk az enyhe, enyhe betegség „11 fő tünetére”. A kutatók nem az EPIC-SR klinikai vizsgálat 14 COVID-19 tünetét használták, és nem a testsúlyáthelyezést sem elsődleges végpontként.
Összesen 1208 beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 603-at a szenotevirral, 605-öt pedig a placeboval kezelt csoportba soroltak. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az MIT-1 betegek körében, akik a betegség kezdetétől számított 72 órán belül gyógyszeres kezelést kaptak, a COVID-19 tüneteinek megszűnésének időtartama a szenotevirral kezelt csoportban szignifikánsan rövidebb volt, mint a placebo csoportban (180,1 óra [95% CI, 162,1-201,6] vs. 216,0 óra [95% CI, 203,4-228,1]; medián különbség: -35,8 óra [95% CI, -60,1 - -12,4]; P=0,006). A beiratkozás 5. napján a vírus terhelésének csökkenése a kiindulási értékhez képest nagyobb volt a szenotevir csoportban, mint a placebo csoportban (átlagos különbség [±SE], -1,51±0,14 log10 kópia/ml; 95%-os CI, -1,79 - -1,24). Ezenkívül a vizsgálat összes másodlagos végpontjának és az alcsoport populációelemzésének eredményei arra utaltak, hogy a zenotevir lerövidítheti a tünetek időtartamát a COVID-19 betegeknél. Ezek az eredmények teljes mértékben azt mutatják, hogy a cenotevir jelentős előnyökkel jár ebben az indikációban.
A tanulmány rendkívül értékes tulajdonsága, hogy új kritériumot alkalmaz a hatékonyság értékelésére. A cikkhez csatolt dokumentumból látható, hogy a szerzők jelentős időt fordítottak e hatékonysági végpont megbízhatóságának bemutatására, beleértve a 11 fő tünet ismételt mérésének konzisztenciáját és a 14 tünettel való összefüggését. A veszélyeztetett populációk, különösen az alapbetegségben szenvedők és az elhízottak, jobban profitálnak a tanulmányból. Ez sok szempontból megerősíti a tanulmány megbízhatóságát, és azt is jelzi, hogy a Cenotevir a kutatási értékből a klinikai értékké vált. A tanulmány eredményeinek közzététele lehetővé teszi számunkra, hogy lássuk a kínai kutatók sikereit a nemzetközileg elismert problémák kreatív megoldásában. Az innovatív gyógyszerek hazánkban történő kifejlesztésével elkerülhetetlenül több hasonló klinikai vizsgálati tervezési problémával fogunk szembesülni, amelyeket a jövőben át kell törni.
Közzététel ideje: 2024. január 20.