A vakcinakészítés feladatát gyakran hálátlannak nevezik. Bill Foege, a világ egyik legnagyobb közegészségügyi orvosának szavaival élve: „Senki sem fog hálát adni azért, hogy megmentetted egy olyan betegségtől, amiről soha nem is tudott, hogy szenved.”
A közegészségügyi orvosok azonban azzal érvelnek, hogy a befektetés megtérülése rendkívül magas, mivel a vakcinák megelőzik a halált és a rokkantságot, különösen a gyermekek esetében. Akkor miért nem készítünk vakcinákat a védőoltással megelőzhető betegségek ellen? Ennek az az oka, hogy a vakcináknak hatékonyaknak és biztonságosaknak kell lenniük ahhoz, hogy egészséges embereknél is alkalmazhatók legyenek, ami a vakcinafejlesztés folyamatát hosszúvá és nehézzé teszi.
2020 előtt az oltóanyagok kifejlesztése és engedélyezése között átlagosan 10-15 év telt el, a legrövidebb idő négy év volt (mumpsz elleni vakcina). Egy COVID-19 vakcina 11 hónap alatti kifejlesztése ezért rendkívüli teljesítmény, amelyet az új vakcinaplatformokkal, mindenekelőtt az mRNS-sel kapcsolatos évekig tartó alapkutatás tett lehetővé. Közülük különösen fontos Drew Weissman és Dr. Katalin Kariko, a 2021-es Lasker Klinikai Orvosi Kutatási Díj kitüntetettjeinek hozzájárulása.
A nukleinsavvakcinák mögött álló elv Watson és Crick központi törvényén alapul, miszerint a DNS mRNS-sé íródik át, az mRNS pedig fehérjékké transzlálódik. Közel 30 évvel ezelőtt kimutatták, hogy a DNS vagy mRNS bejuttatása egy sejtbe vagy bármilyen élő szervezetbe nukleinsav-szekvenciák által meghatározott fehérjéket expresszál. Röviddel ezután a nukleinsavvakcina koncepcióját validálták, miután kimutatták, hogy az exogén DNS által expresszált fehérjék védő immunválaszt indukálnak. A DNS-vakcinák valós alkalmazása azonban korlátozott volt, kezdetben a DNS emberi genomba való integrálásával kapcsolatos biztonsági aggályok, később pedig a DNS hatékony sejtmagba juttatásának nehézségei miatt.
Ezzel szemben az mRNS, bár hidrolízisre hajlamos, könnyebben manipulálhatónak tűnik, mivel az mRNS a citoplazmában működik, és ezért nem kell nukleinsavakat a sejtmagba juttatnia. Weissman és Kariko évtizedes alapkutatása, kezdetben saját laboratóriumukban, majd később két biotechnológiai vállalatnak (Moderna és BioNTech) történő licencbeadás után, elvezetett egy mRNS-vakcina megvalósításához. Mi volt a sikerük kulcsa?
Számos akadályt sikerült leküzdeniük. Az mRNS-t a veleszületett immunrendszer mintázatfelismerő receptorai ismerik fel (1. ÁBRA), beleértve a Toll-szerű receptorcsalád tagjait (TLR3 és TLR7/8, amelyek rendre a kétszálú, illetve az egyszálú RNS-t érzékelik), és a retinsav indukálja az I. gén fehérje (RIG-1) útvonalát, ami viszont gyulladást és sejthalált indukál (a RIG-1 egy citoplazmatikus mintázatfelismerő receptor, amely felismeri a rövid kétszálú RNS-t és aktiválja az I. típusú interferont, ezáltal aktiválva az adaptív immunrendszert). Így az mRNS állatokba történő injekciózása sokkot okozhat, ami arra utal, hogy az emberekben alkalmazható mRNS mennyiségét korlátozni lehet az elfogadhatatlan mellékhatások elkerülése érdekében.
A gyulladás csökkentésének módjainak feltárása érdekében Weissman és Kariko elkezdték megérteni, hogyan különböztetik meg a mintázatfelismerő receptorok a kórokozókból származó RNS-t a saját RNS-üktől. Megfigyelték, hogy számos intracelluláris RNS, például a gazdag riboszomális RNS-ek, erősen módosultak, és feltételezték, hogy ezek a módosítások lehetővé teszik, hogy saját RNS-eik elkerüljék az immunrendszer általi felismerést.
Kulcsfontosságú áttörést jelentett, amikor Weissman és Kariko kimutatták, hogy az mRNS ouridin helyett pszeudouridinnal történő módosítása csökkenti az immunaktivációt, miközben megőrzi a fehérjék kódolásának képességét. Ez a módosítás akár 1000-szeresére is növeli a fehérjetermelést a módosítatlan mRNS-hez képest, mivel a módosított mRNS elkerüli a protein-kináz R felismerését (egy érzékelő, amely felismeri az RNS-t, majd foszforilálja és aktiválja az eIF-2α transzlációs iniciációs faktort, ezáltal leállítva a fehérje transzlációját). A pszeudouridinnal módosított mRNS a Moderna és a Pfizer-Biontech által kifejlesztett licencelt mRNS-vakcinák gerincét alkotja.
A végső áttörést az jelentette, hogy meghatározták az mRNS hidrolízis nélküli csomagolásának legjobb módját, valamint a citoplazmába juttatásának legjobb módját. Több mRNS-készítményt teszteltek már különféle vakcinákban más vírusok ellen. 2017-ben az ilyen vizsgálatok klinikai bizonyítékai kimutatták, hogy a lipid nanorészecskékkel ellátott mRNS-vakcinák kapszulázása és bejuttatása fokozta az immunogenitást, miközben kezelhető biztonsági profilt tartott fenn.
Állatokon végzett kiegészítő vizsgálatok kimutatták, hogy a lipid nanorészecskék az elvezető nyirokcsomókban található antigénprezentáló sejteket célozzák meg, és specifikus típusú follikuláris CD4 helper T-sejtek aktiválódásának kiváltásával segítik a választ. Ezek a T-sejtek növelhetik az antitesttermelést, a hosszú életű plazmasejtek számát és az érett B-sejtes válasz mértékét. A jelenleg engedélyezett két COVID-19 mRNS vakcina egyaránt lipid nanorészecske-készítményeket használ.
Szerencsére ezeket az alapkutatási eredményeket még a világjárvány előtt érték el, lehetővé téve a gyógyszeripari vállalatok számára, hogy építsenek sikereikre. Az mRNS-vakcinák biztonságosak, hatékonyak és tömegesen gyártottak. Több mint 1 milliárd adag mRNS-vakcinát adtak be, és a termelés 2-4 milliárd adagra való növelése 2021-ben és 2022-ben kritikus fontosságú lesz a COVID-19 elleni globális küzdelemben. Sajnos jelentős egyenlőtlenségek mutatkoznak ezekhez az életmentő eszközökhöz való hozzáférésben, mivel az mRNS-vakcinákat jelenleg főként a magas jövedelmű országokban alkalmazzák; és amíg a vakcinagyártás el nem éri a maximumát, az egyenlőtlenség továbbra is fennáll.
Tágabb értelemben az mRNS új korszakot nyit a vakcinológia területén, lehetőséget adva más fertőző betegségek megelőzésére, például az influenza elleni vakcinák fejlesztésére, valamint olyan betegségek elleni vakcinák fejlesztésére, mint a malária, a HIV és a tuberkulózis, amelyek nagyszámú beteg halálát okozzák, és a hagyományos módszerekkel viszonylag hatástalanok. Az olyan betegségek, mint a rák, amelyeket korábban nehezen kezelhetőnek tartottak a vakcinafejlesztés alacsony valószínűsége és a személyre szabott vakcinák iránti igény miatt, most már szóba jöhetnek a vakcinák fejlesztése szempontjából. Az mRNS nem csak a vakcinákról szól. A betegekbe eddig injektált több milliárd mRNS-dózis bizonyította biztonságosságát, utat nyitva más RNS-terápiák, például a fehérjepótlás, az RNS-interferencia és a CRISPR-Cas (egymásra helyezett rövid palindrom ismétlődések és a kapcsolódó Cas endonukleázok szabályos klaszterei) génszerkesztés előtt. Az RNS-forradalom éppen csak elkezdődött.
Weissman és Kariko tudományos eredményei milliók életét mentették meg, Kariko karrierje pedig lendületes, nem azért, mert egyedülálló, hanem azért, mert egyetemes. Egy kelet-európai országból származó közemberként az Egyesült Államokba emigrált, hogy megvalósítsa tudományos álmait, ám ehelyett megküzdött az amerikai kinevezési rendszerrel, az évekig tartó bizonytalan kutatási finanszírozással és egy lefokozással. Még a fizetéscsökkentést is beleegyezett, hogy a laboratórium működhessen és folytathassa kutatásait. Kariko tudományos útja nehéz volt, amelyet sok, az akadémiai világban dolgozó nő, bevándorló és kisebbség ismer. Ha valaha is volt szerencséje találkozni Dr. Karikóval, ő testesíti meg az alázat jelentését; talán a múltja nehézségei azok, amelyek megtartják őt.
Weissman és Kariko kemény munkája és nagyszerű eredményei a tudományos folyamat minden aspektusát képviselik. Nincsenek lépések, nincsenek kilométerek. Munkájuk hosszú és nehéz, kitartást, bölcsességet és jövőképet igényel. Bár nem szabad elfelejtenünk, hogy világszerte sokan még mindig nem férnek hozzá a vakcinákhoz, azok közülünk, akik elég szerencsések ahhoz, hogy beoltották magukat a COVID-19 ellen, hálásak vagyunk a vakcinák védő előnyeiért. Gratulálok két alapkutatónak, akiknek kiemelkedő munkája tette valósággá az mRNS-vakcinákat. Sok máshoz csatlakozom, akik végtelen hálámat fejezem ki nekik.
Közzététel ideje: 2023. október 14.