hír

Az Alzheimer-kór, az idősek leggyakoribb esete, a legtöbb embert sújtja.

Az Alzheimer-kór kezelésének egyik kihívása, hogy a terápiás gyógyszerek agyszövetbe juttatását a vér-agy gát korlátozza. A tanulmány megállapította, hogy az MRI-vezérelt, alacsony intenzitású, fókuszált ultrahang reverzibilisen megnyithatja a vér-agy gátat Alzheimer-kórban vagy más neurológiai rendellenességekben, beleértve a Parkinson-kórt, az agydaganatokat és az amiotrófiás laterális szklerózist, szenvedő betegeknél.

Egy nemrégiben elvégzett, a Nyugat-virginiai Egyetem Rockefeller Idegtudományi Intézetében végzett kisméretű koncepcióbizonyító vizsgálat kimutatta, hogy az Alzheimer-kóros betegek, akik aducanumab infúziót kaptak fókuszált ultrahanggal kombinálva, átmenetileg megnyitották a vér-agy gátat, ami jelentősen csökkentette az agyi amiloid béta (Aβ) terhelését a vizsgálati oldalon. A kutatás új kapukat nyithat az agyi rendellenességek kezelésében.

A vér-agy gát védi az agyat a káros anyagoktól, miközben lehetővé teszi az alapvető tápanyagok átjutását. A vér-agy gát azonban megakadályozza a terápiás gyógyszerek agyba juttatását is, ami különösen súlyos kihívást jelent az Alzheimer-kór kezelésében. Ahogy a világ öregszik, az Alzheimer-kórban szenvedők száma évről évre növekszik, és a kezelési lehetőségek korlátozottak, ami nagy terhet ró az egészségügyre. Az aducanumab egy amiloid béta (Aβ)-kötő monoklonális antitest, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyott az Alzheimer-kór kezelésére, de a vér-agy gáton való átjutása korlátozott.

A fókuszált ultrahang mechanikai hullámokat hoz létre, amelyek a kompresszió és a hígítás közötti oszcillációkat idézik elő. Amikor a vérbe injektálják és ultrahangos térnek teszik ki őket, a buborékok jobban összenyomódnak és kitágulnak, mint a környező szövet és a vér. Ezek az oszcillációk mechanikai feszültséget hoznak létre az érfalon, ami az endothelsejtek közötti szoros kapcsolatok megnyúlását és megnyílását okozza (lásd az alábbi ábrát). Ennek eredményeként a vér-agy gát integritása károsodik, lehetővé téve a molekulák bediffundálását az agyba. A vér-agy gát körülbelül hat óra alatt magától gyógyul.

Az ábra az irányított ultrahang kapilláris falakra gyakorolt ​​hatását mutatja, amikor mikrométer méretű buborékok vannak jelen az erekben. A gáz nagyfokú összenyomhatósága miatt a buborékok jobban összehúzódnak és kitágulnak, mint a környező szövet, mechanikai stresszt okozva az endotélsejtekben. Ez a folyamat a szoros kapcsolatok megnyílását okozza, és az asztrocita-végződések leválását is okozhatja az érfalról, veszélyeztetve a vér-agy gát integritását és elősegítve az antitestek diffúzióját. Ezenkívül a fókuszált ultrahangnak kitett endotélsejtek fokozták aktív vakuoláris transzportaktivitásukat és elnyomták az efflux pumpa funkcióját, ezáltal csökkentve az agy antitest-clearance-ét. A B. ábra a kezelési ütemtervet mutatja, amely magában foglalja a komputertomográfiát (CT) és a mágneses rezonancia képalkotást (MRI) az ultrahangos kezelési terv kidolgozásához, a 18F-flubitaban pozitronemissziós tomográfiát (PET) az alapállapotban, az antitest infúziót a fókuszált ultrahangos kezelés előtt és a mikrovezikuláris infúziót a kezelés alatt, valamint a kezelés kontrollálására használt mikrovezikuláris szóródásos ultrahangjelek akusztikus monitorozását. A fókuszált ultrahangos kezelés után kapott képek között szerepelt a T1 súlyozott kontrasztanyaggal fokozott MRI, amely kimutatta, hogy a vér-agy gát nyitva volt az ultrahanggal kezelt területen. Ugyanazon terület képei 24-48 órás fókuszált ultrahangos kezelés után a vér-agy gát teljes gyógyulását mutatták. Az egyik beteg 26 héttel későbbi követéses vizsgálata során végzett 18F-flubitaban PET-vizsgálat a kezelés után az agyban csökkent Aβ-szintet mutatott. A C. ábra az MRI-vezérelt fókuszált ultrahangos beállítást mutatja a kezelés során. A félgömb alakú átalakító sisak több mint 1000 ultrahangforrást tartalmaz, amelyek az MRI valós idejű irányítását használva egyetlen fókuszpontba konvergálnak az agyban.

2001-ben először mutatták ki, hogy a fókuszált ultrahang állatkísérletekben a vér-agy gát megnyílását idézte elő, majd a későbbi preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a fókuszált ultrahang fokozhatja a gyógyszerek célba juttatását és hatékonyságát. Azóta kiderült, hogy a fókuszált ultrahang biztonságosan megnyithatja a vér-agy gátat azoknál az Alzheimer-kóros betegeknél, akik nem kapnak gyógyszert, és antitesteket is juttathat az emlőrák agyáttétei ellen.

Mikrobuborék-adagolási folyamat

A mikrobuborékok ultrahangos kontrasztanyagok, amelyeket általában a véráramlás és az erek vizsgálatára használnak ultrahangos diagnosztika során. Az ultrahangterápia során foszfolipiddel bevont, pirogénmentes oktafluorpropán buborékszuszpenziót injektáltak intravénásan (1B. ábra). A mikrobuborékok erősen polidiszpergáltak, átmérőjük 1 μm-nél kisebb és 10 μm-nél nagyobb érték között mozog. Az oktafluorpropán egy stabil gáz, amely nem metabolizálódik, és a tüdőn keresztül kiválasztódhat. A buborékokat körülvevő és stabilizáló lipidhéj három természetes emberi lipidből áll, amelyek az endogén foszfolipidekhez hasonló módon metabolizálódnak.

Fókuszált ultrahang generálása

A fókuszált ultrahangot egy félgömb alakú jelátalakító sisak állítja elő, amely körülveszi a beteg fejét (1C. ábra). A sisak 1024 függetlenül vezérelt ultrahangforrással van felszerelve, amelyek természetes módon a félteke közepére fókuszálódnak. Ezeket az ultrahangforrásokat szinuszos rádiófrekvenciás feszültségek vezérlik, és mágneses rezonancia képalkotás által vezérelt ultrahanghullámokat bocsátanak ki. A beteg sisakot visel, és gáztalanított víz kering a feje körül az ultrahang átvitelének elősegítése érdekében. Az ultrahang a bőrön és a koponyákon keresztül jut az agyi célponthoz.

A koponya vastagságának és sűrűségének változásai befolyásolják az ultrahang terjedését, aminek következtében az ultrahangnak kissé eltérő ideje van elérni a léziót. Ez a torzítás korrigálható nagy felbontású komputertomográfiai adatok gyűjtésével, amelyek információt nyújtanak a koponya alakjáról, vastagságáról és sűrűségéről. Egy számítógépes szimulációs modell kiszámíthatja az egyes meghajtójelek kompenzált fázistolódását az éles fókusz visszaállítása érdekében. Az RF jel fázisának szabályozásával az ultrahang elektronikusan fókuszálható és pozicionálható úgy, hogy nagy mennyiségű szövetet fedjen le anélkül, hogy az ultrahangforrás-tömböt elmozdítaná. A célszövet helyét a fej mágneses rezonancia képalkotásával határozzák meg sisak viselése közben. A céltérfogatot ultrahangos horgonypontok háromdimenziós ráccsal töltik ki, amelyek ultrahangos hullámokat bocsátanak ki minden horgonyponton 5-10 ms időtartamig, 3 másodpercenként ismételve. Az ultrahangos teljesítményt fokozatosan növelik, amíg a kívánt buborékszórási jelet nem észlelik, majd 120 másodpercig tartják. Ezt a folyamatot más hálókon is megismételik, amíg a céltérfogat teljesen be nem fedődik.

A vér-agy gát megnyitásához a hanghullámok amplitúdójának meg kell haladnia egy bizonyos küszöbértéket, amelyen túl a gát permeabilitása a nyomás amplitúdójának növekedésével növekszik, amíg szövetkárosodás nem következik be, ami eritrocita exozmosisban, vérzésben, apoptózisban és nekrózisban nyilvánul meg, amelyek mindegyike gyakran buborék-összeomlással (inerciális kavitációnak nevezik) jár. A küszöbérték a mikrobuborékok méretétől és a héj anyagától függ. A mikrobuborékok által szórt ultrahangos jelek detektálásával és értelmezésével az expozíció biztonságos tartományon belül tartható.

Ultrahangos kezelés után kontrasztanyagos T1 súlyozott MRI-vizsgálattal állapították meg, hogy a vér-agy gát áttétes-e a célhelyen, és T2 súlyozott képalkotással igazolták, hogy történt-e extravazáció vagy vérzés. Ezek a megfigyelések iránymutatást adnak a további kezelések szükség szerinti módosításához.

A terápiás hatás értékelése és kilátásai

A kutatók számszerűsítették a kezelés hatását az agy Aβ terhelésére azáltal, hogy összehasonlították a 18F-flubitaban pozitronemissziós tomográfia képét a kezelés előtt és után, hogy felmérjék az Aβ térfogatának különbségét a kezelt terület és az ellenkező oldalon lévő hasonló terület között. Ugyanezen csapat korábbi kutatásai kimutatták, hogy az ultrahang fókuszálása önmagában is kismértékben csökkentheti az Aβ szintet. Az ebben a vizsgálatban megfigyelt csökkenés még nagyobb volt, mint a korábbi vizsgálatokban.

A jövőben a kezelés kiterjesztése az agy mindkét oldalára kritikus lesz a betegség progressziójának késleltetésében való hatékonyságának értékeléséhez. Ezenkívül további kutatásokra van szükség a hosszú távú biztonságosság és hatékonyság meghatározásához, és a szélesebb körű elérhetőség érdekében olyan költséghatékony terápiás eszközöket kell kifejleszteni, amelyek nem támaszkodnak online MRI-irányításra. Az eredmények azonban optimizmust keltettek azzal kapcsolatban, hogy az Aβ-t elpusztító kezelés és gyógyszerek végül lelassíthatják az Alzheimer-kór progresszióját.