hír

A kachexia egy szisztémás betegség, amelyet fogyás, izom- és zsírszövet-atrófia, valamint szisztémás gyulladás jellemez. A kachexia a rákos betegek egyik fő szövődménye és haláloka. A rákon kívül a kachexiát számos krónikus, nem rosszindulatú betegség okozhatja, beleértve a szívelégtelenséget, a veseelégtelenséget, a krónikus obstruktív tüdőbetegséget, a neurológiai betegségeket, az AIDS-et és a reumatoid artritiszt. A becslések szerint a kachexia előfordulása a rákos betegeknél elérheti a 25-70%-ot, ami komolyan befolyásolja a betegek életminőségét (QOL) és súlyosbítja a kezeléssel kapcsolatos toxicitást.

A kachexia hatékony beavatkozása nagy jelentőséggel bír a rákos betegek életminőségének és prognózisának javítása szempontjából. A kachexia patofiziológiai mechanizmusainak tanulmányozásában elért némi előrelépés ellenére azonban számos, a lehetséges mechanizmusok alapján kifejlesztett gyógyszer csak részben hatékony vagy hatástalan. Jelenleg nincs hatékony kezelés, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyott.

Számos oka van a kachexiával kapcsolatos klinikai vizsgálatok kudarcának, és az alapvető ok a kachexia mechanizmusának és természetes lefolyásának alapos megértésének hiányában rejlik. Nemrégiben Xiao Ruiping professzor és Hu Xinli kutató, a Pekingi Egyetem Jövőtechnológiai Karának munkatársa közösen publikált egy cikket a Nature Metabolism folyóiratban, amelyben feltárta a tejsav-GPR81 útvonal fontos szerepét a rákos kachexia előfordulásában, új ötletet kínálva a kachexia kezelésére. Ezt a Nat Metab, a Science, a Nat Rev Clin Oncol és más folyóiratok cikkei szintetizálásával foglaljuk össze.

A fogyást általában a csökkent táplálékbevitel és/vagy a megnövekedett energiafelhasználás okozza. Korábbi tanulmányok arra utaltak, hogy a tumorral összefüggő kachexia ezen fiziológiai változásait a tumor mikro-környezete által kiválasztott bizonyos citokinek okozzák. Például olyan faktorok, mint a növekedési differenciálódási faktor 15 (GDF15), a lipocalin-2 és az inzulinszerű protein 3 (INSL3) gátolhatják a táplálékfelvételt azáltal, hogy a központi idegrendszer étvágyszabályozó helyeihez kötődnek, ami anorexiához vezethet a betegeknél. Az IL-6, a PTHrP, az aktivin A és más faktorok a katabolikus útvonal aktiválásával és az energiafelhasználás növelésével elősegítik a fogyást és a szöveti sorvadást. Jelenleg a kachexia mechanizmusával kapcsolatos kutatások főként ezekre a kiválasztott fehérjékre összpontosítanak, és kevés tanulmány foglalkozott a tumor metabolitjai és a kachexia közötti összefüggéssel. Xiao Ruiping professzor és Hu Xinli kutató új megközelítést alkalmaztak, hogy feltárják a tumorral összefüggő kachexia fontos mechanizmusát a tumor metabolitjainak szemszögéből.

Xiao Ruiping professzor csapata először több ezer metabolitot vizsgált egészséges kontrollcsoportok és tüdőrákos kachexia egérmodell vérében, és megállapította, hogy a tejsav volt a legjelentősebben emelkedett metabolit a kachexiás egerekben. A szérum tejsavszintje a daganat növekedésével nőtt, és szoros összefüggést mutatott a daganatos egerek súlyváltozásával. A tüdőrákos betegektől gyűjtött szérumminták megerősítik, hogy a tejsav kulcsszerepet játszik az emberi rákos kachexia progressziójában is.

Annak megállapítására, hogy a magas tejsavszint okoz-e kachexiát, a kutatócsoport tejsavat juttatott egészséges egerek vérébe egy bőr alá ültetett ozmotikus pumpán keresztül, mesterségesen megemelve a szérum tejsavszintjét a kachexiás egerek szintjére. 2 hét elteltével az egereknél a kachexia tipikus fenotípusa alakult ki, mint például a fogyás, a zsír- és izomszövet sorvadása. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a laktát által kiváltott zsírátépülés hasonló a rákos sejtek által kiváltotthoz. A laktát nemcsak a rákos kachexia jellemző metabolitja, hanem a rák által kiváltott hiperkatabolikus fenotípus kulcsfontosságú mediátora is.

Ezután azt találták, hogy a GPR81 laktátreceptor deléciója hatékonyan enyhítette a tumor és a szérum laktát által kiváltott kachexia tüneteit anélkül, hogy befolyásolta volna a szérum laktátszintjét. Mivel a GPR81 magas szinten expresszálódik a zsírszövetben, és a kachexia kialakulása során korábban változik a zsírszövetben, mint a vázizomzatban, a GPR81 specifikus kiütéses hatása az egér zsírszövetében hasonló a szisztémás kiütéshez, javítva a tumor által kiváltott fogyást, valamint a zsír- és vázizomzat-fogyasztást. Ez arra utal, hogy a GPR81 jelenléte a zsírszövetben szükséges a tejsav által kiváltott rákos kachexia kialakulásához.

További vizsgálatok megerősítették, hogy a GPR81-hez való kötődés után a tejsavmolekulák a klasszikus PKA útvonal helyett a Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 jelátviteli útvonalon keresztül zsíros Browningot, lipolízist és fokozott szisztémás hőtermelést idéznek elő.

A rákkal összefüggő kachexia patogenezisében elért ígéretes eredmények ellenére ezek az eredmények még nem váltak hatékony kezelésekké, így jelenleg nincsenek kezelési standardok ezekre a betegekre, de egyes társaságok, mint például az ESMO és az Európai Klinikai Táplálkozástudományi és Anyagcsere Társaság, klinikai irányelveket dolgoztak ki. Jelenleg a nemzetközi irányelvek határozottan javasolják az anyagcsere elősegítését és a katabolizmus csökkentését olyan megközelítésekkel, mint a táplálkozás, a testmozgás és a gyógyszeres kezelés.