A kevert hiperlipidémiát az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és a trigliceridekben gazdag lipoproteinek emelkedett plazmaszintje jellemzi, ami növeli az ateroszklerózisos szív- és érrendszeri betegségek kockázatát ebben a betegcsoportban.
Az ANGPTL3 gátolja a lipoprotein lipázt és az endoszepiázt, valamint a trigliceridekben gazdag lipoproteinek máj általi felvételét. Az ANGPTL3 inaktivált variánsát hordozóknál alacsonyabb volt a triglicerid-, LDL-koleszterin-, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin- és nem HDL-koleszterinszint, valamint alacsonyabb volt az ateroszklerózisos szív- és érrendszeri betegségek kockázata. A zodasiran egy kis interferáló RNS (RNAi) gyógyszer, amely az ANGPTL3 expresszióját célozza meg a májban.
A kevert hiperlipidémia az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) és a trigliceridekben gazdag lipoproteinek emelkedett szintjére utal. A trigliceridekben gazdag lipoproteinek (beleértve a kilomikronokat, a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteineket (VLDL) és a reziduális koleszterint) fontos szerepet játszanak az ateroszklerózis kialakulásában. A kevert hiperlipidémiára nincs hatékony kezelés.
A Bates-szel ismert módon csökkenti a triglicerid (TG) szintet, de ez a csökkenés korlátozott. Ugyanakkor a TG-csökkentő gyógyszerek, beleértve a Bates-t is (például az eikozapentaénsav stb.), nincsenek jelentős hatással az emelkedett reziduális koleszterinszint által okozott ateroszklerózis kockázatára. Ezenkívül a sztatinokat már szedő betegeken végzett korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a kombinált TG-csökkentő gyógyszerek nem csökkentik a szív- és érrendszeri események kockázatát. Ezek a tényezők nagyon megnehezítik a kevert hiperlipidémia kezelését.
Az ANGPTL3 (angiopoietin-szerű protein 3) szabályozza a lipidek és lipoprotein-anyagcserét, beleértve a TG-t és a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterint (HDL-C) azáltal, hogy reverzibilisen gátolja a lipoprotein lipáz, az endoszepiáz és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) receptor-függő máj lipoprotein felvételét. Megállapították, hogy az ANGPTL3 inaktivációs variáns fokozott lipoprotein lipáz és endoszepiáz aktivitáshoz vezet, ami viszont a legtöbb esetben alacsony plazma lipoproteinszintet eredményez. Ezek közé tartoznak a trigliceridben gazdag lipoproteinek (azaz a kilomikronok, reziduális koleszterin, VLDL, közepes sűrűségű lipoprotein [IDL]), az LDL, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), a lipoprotein (a) és azok koleszterin-komponensei. Azoknál a heterozigóta embereknél, akik ezt a variánst hordozzák, körülbelül 40%-kal csökken az ateroszklerózis kockázata, és nem találtak kedvezőtlen klinikai fenotípust. Az ANGPTL3 a májban expresszálódik, és az mRNS-ét célzó géncsendesítési terápiák, az úgynevezett kis interferáló RNS (siRNA) gyógyszerek, ígéretes hibrid kezelést jelentenek a hiperlipidémia kezelésére.
2024. szeptember 12-én a New England Journal of Medicine (NEJM) publikált egy ARCHES 2 tanulmányt, amely megerősítette, hogy a zodaziran nevű siRNA gyógyszer jelentősen csökkentette a TG-szintet vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél [1]. Az ARCHES-2 egy kettős vak, placebo-kontrollos, dózistartomány-feltáró 2b fázisú vizsgálat. Összesen 204, vegyes hiperlipidémiában szenvedő beteget (éhomi TG-szint 150-499 mg/dl, LDL-koleszterinszint ≥70 mg/dl vagy nem HDL-koleszterinszint ≥100 mg/dl) vontak be a vizsgálatba. A betegeket 50 mg-os, 100 mg-os, 200 mg-os és placebo-kontroll csoportba osztották. A betegek az 1. és 12. héten szubkután injekciókat kaptak, majd a 36. hétig profilaxist kaptak.
Az elsődleges végpont a trigliceridek (TG) százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig. A vizsgálat megállapította, hogy a 24. hétre a zodasiran csoportban a TG-szintek dózisfüggő módon szignifikánsan csökkentek (a TG-szintek minden dóziscsoportban 51, 57 és 63 százalékponttal csökkentek a placebo csoporthoz képest) (P<0,001 minden összehasonlításban). Az ANGPTL3 szintén csökkent 54, 70 és 74 százalékponttal. A nem HDL-koleszterin szintje 29, 29 és 36 százalékponttal, az apolipoprotein B szintje 19, 15 és 22 százalékponttal, az LDL-koleszterin szintje pedig 16, 14 és 20 százalékponttal csökkent, és ezek az eredmények a 36. hétig fennmaradtak. A 24. héten a zodasiran...
A 200 mg-os csoportban a betegek 88%-ánál az éhomi trigliceridek szintje a normál tartományba esett.
Az 1. és 12. napon a piros nyilak a zodasiran vagy a placebo adagolását jelzik.
Az éhomi trigliceridszint a 24. hétre normalizálódott (150
mg/dl vagy kevesebb)
Minden oszlop egy beteget képvisel.
A vizsgálat azt is megfigyelte, hogy a zotasiran minden dóziscsoportban biztonságos volt, mindössze 2 beteg hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások miatt (1 a placebo csoportban és 1 a 100 mg-os zotasiran csoportban). A zotasiran csoportban előforduló összes súlyos mellékhatás a vizsgálat végére megszűnt, és a placebo csoportban egy haláleset történt. Az egyetlen aggodalomra okot adó mellékhatás a HBA1c szintjének emelkedése volt a 200 mg-os zotasiran csoportban a placebóhoz képest (átlagos változás a kiindulási értéktől a 24. hétig [±SD] 0,38±0,66% vs. -0,03±0,88% a már meglévő cukorbetegségben szenvedő betegeknél). A cukorbetegségben nem szenvedő betegek aránya 0,12±0,19% vs. -0,03±0,19%).
Különösen a vizsgálatban részt vevő betegek szinte mindegyike (96%) sztatinokkal kezelt (amelyek 37%-a nagy dózisú sztatin volt), 1%-uk proprotein-konvertáló enzim szubtilizin 9 inhibitorral (PCSK9i) kezelt, 21%-uk pedig fibrátokkal. Ezért a zodaszirán hozzáadása a jelenlegi hagyományos kezelési rend alapján továbbra is jelentős lipidcsökkentő hatást ért el, ami új kezelési rendet biztosít a kevert hiperlipidémia kezelésére a jövőben.
A 24. héten a vizsgálatban alkalmazott maximális, 200 mg-os zotazirán dózis 34,4 mg/dl-rel csökkentette a reziduális koleszterinszintet a placebóhoz képest. A jelenlegi modellek alapján ez a csökkenés várhatóan 20 százalékkal csökkenti a főbb kardiális mellékhatásokat. A zodazirán potenciálisan monoterápiában alkalmazható minden lipoprotein komponensre a szív- és érrendszeri események kockázatának csökkentése érdekében a betegeknél. Ezért további kutatásokra van szükség annak meghatározásához, hogy ez a gyógyszer milyen mértékben képes csökkenteni az ateroszklerózis kockázatát.
A NEJM-ben egyidejűleg publikált 2b fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos MUIR vizsgálat egy másik siRNA gyógyszert, a plozasirant használt a vegyes hiperlipidémia kezelésére [2]. A plozasirant úgy tervezték, hogy csökkentse az APOC3, az apolipoprotein C3-at (APOC3), a TG-anyagcsere szabályozóját kódoló gén expresszióját a májban, ezáltal csökkentve a TG és a reziduális koleszterinszintet. A vizsgálatban megfigyelt TG- és reziduális koleszterinszint-csökkenések hasonlóak voltak az ARCHES-2 vizsgálatban tapasztaltakhoz. Ezért feltételezhető, hogy a vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél a két gyógyszer hasonló hatással van a trigliceridekben gazdag lipoprotein és a reziduális koleszterin szintjének csökkentésére.
A két siRNA-vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy ez egy nagyon ígéretes gyógyszerosztály, amely új lehetőségeket kínál a vegyes hiperlipidémia kezelésében, és javítja a betegek kardiovaszkuláris kimenetelét.
Közzététel ideje: 2024. szeptember 15.