A kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejt terápia fontos kezelési móddá vált a kiújuló vagy refrakter hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében. Jelenleg hat auto-CAR T termék van forgalomban engedélyezve az Egyesült Államokban, míg négy CAR-T termék van forgalomban Kínában. Ezenkívül számos autológ és allogén CAR-T termék van fejlesztés alatt. A gyógyszeripari vállalatok, amelyek ezekkel a következő generációs termékekkel rendelkeznek, azon dolgoznak, hogy javítsák a hematológiai rosszindulatú daganatok meglévő terápiáinak hatékonyságát és biztonságosságát, miközben a szilárd tumorokat célozzák meg. A CAR T-sejteket nem rosszindulatú betegségek, például autoimmun betegségek kezelésére is fejlesztik.
A CAR T költsége magas (jelenleg a CAR T/CAR ára az Egyesült Államokban 370 000 és 530 000 amerikai dollár között mozog, Kínában pedig a legolcsóbb CAR-T termékek ára 999 000 jüan/autó). Ezenkívül a súlyos toxikus reakciók (különösen a 3/4. fokozatú immunoeffektor sejtekhez kapcsolódó neurotoxikus szindróma [ICANS] és a citokin felszabadulási szindróma [CRS]) magas előfordulási gyakorisága jelentős akadályt jelent az alacsony és közepes jövedelmű emberek számára a CAR T-sejt terápia igénybevételében.
Nemrégiben az Indiai Technológiai Intézet, Mumbai és a Mumbai Tata Memorial Kórház együttműködve egy új humanizált CD19 CAR T terméket (NexCAR19) fejlesztett ki, amelynek hatékonysága hasonló a meglévő termékekéhez, de biztonságosabb, és a legfontosabb, hogy költsége mindössze egytizede az Egyesült Államok hasonló termékeinek.
Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) által jóváhagyott hat CAR T terápiából négyhez hasonlóan a NexCAR19 is a CD19-et célozza meg. Az Egyesült Államokban kereskedelmi forgalomban kapható termékekben azonban a CAR végén található antitestfragmentum általában egerekből származik, ami korlátozza a fennmaradását, mivel az immunrendszer idegenként ismeri fel, és végül eltávolítja. A NexCAR19 egy emberi fehérjét ad az egér antitest végéhez.
Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a „humanizált” CARS-ok daganatellenes aktivitása összehasonlítható az egér eredetű CARS-ekével, de alacsonyabb szintű indukált citokintermeléssel. Ennek eredményeként a betegeknél csökken a súlyos CRS kialakulásának kockázata a CAR T terápia után, ami azt jelenti, hogy a biztonságosság javul.
A költségek alacsonyan tartása érdekében a NexCAR19 kutatócsoportja a terméket teljes egészében Indiában fejlesztette ki, tesztelte és gyártotta, ahol a munkaerő olcsóbb, mint a magas jövedelmű országokban.
A CAR T-sejtekbe juttatásához a kutatók általában lentivírusokat használnak, de a lentivírusok drágák. Az Egyesült Államokban egy 50 fős vizsgálathoz elegendő lentivírus vektor megvásárlása 800 000 dollárba kerülhet. A NexCAR19 fejlesztő cég tudósai maguk fejlesztették ki a génszállító járművet, ami drámaian csökkentette a költségeket. Ezenkívül az indiai kutatócsoport egy olcsóbb módszert talált a módosított sejtek tömeggyártására, elkerülve a drága automatizált gépek használatát. A NexCAR19 jelenleg egységenként körülbelül 48 000 dollárba kerül, ami az amerikai megfelelőjének tizede. A NexCAR19-et fejlesztő cég vezetője szerint a termék költsége várhatóan a jövőben tovább csökken.
Végül, a kezelés biztonságosabb más FDA által jóváhagyott termékekhez képest, ami azt jelenti, hogy a legtöbb betegnek nem kell az intenzív osztályon felépülnie a kezelés után, ami tovább csökkenti a betegek költségeit.
Hasmukh Jain, a mumbai Tata Memorial Centre orvosi onkológusa az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) 2023-as éves találkozóján számolt be a NexCAR19 1. és 2. fázisú vizsgálatainak kombinált adatelemzéséről.
Az 1. fázisú vizsgálat (n=10) egy egyközpontú vizsgálat volt, amelynek célja az 1×107 - 5×109 CAR T-sejt dózisok biztonságosságának tesztelése volt relapszusos/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában (r/r DLBCL), transzformáló follikuláris limfómában (tFL) és primer mediastinális nagy B-sejtes limfómában (PMBCL) szenvedő betegeknél. A 2. fázisú vizsgálat (n=50) egy egykarú, többközpontú vizsgálat volt, amelybe ≥15 éves betegeket vontak be r/r B-sejtes malignus daganatokban, beleértve az agresszív és okkult B-sejtes limfómákat és az akut limfoblasztos leukémiát. A betegek két nappal a fludarabin és ciklofoszfamid beadása után NexCAR19-et kaptak. A céldózis ≥5×107/kg CAR T-sejt volt. Az elsődleges végpont az objektív válaszadási arány (ORR), a másodlagos végpontok pedig a válaszadás időtartama, a mellékhatások, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak.
Összesen 47 beteget kezeltek NexCAR19-cel, akik közül 43-an kapták meg a céldózist. Összesen 33/43 (78%) beteg fejezte be a 28 napos infúzió utáni értékelést. Az objektív válaszadási arány (ORR) 70% (23/33) volt, ebből 58% (19/33) ért el teljes választ (CR). A limfóma kohorszban az ORR 71% (17/24), a CR pedig 54% (13/24) volt. A leukémia kohorszban a CR arány 66% volt (6/9, MRD-negatív 5 esetben). Az értékelhető betegek medián követési ideje 57 nap volt (21-453 nap). A 3 és 12 hónapos követés során mind a kilenc beteg, illetve a betegek háromnegyede remisszióban maradt.
Nem történt kezeléssel összefüggő haláleset. Egyik betegnél sem volt semmilyen szintű ICANS. 22/33 betegnél (66%) alakult ki CRS (61% 1/2. fokozatú és 6% 3/4. fokozatú). Figyelemre méltó, hogy a limfóma kohorszban nem fordult elő 3. fokozatnál súlyosabb CRS. Minden esetben 3/4. fokozatú citopénia volt jelen. A neutropenia medián időtartama 7 nap volt. A 28. napon 3/4. fokozatú neutropéniát 11/33 betegnél (33%), 3/4. fokozatú thrombocytopeniát pedig 7/33 betegnél (21%) figyeltek meg. Csak 1 beteg (3%) igényelt intenzív osztályos felvételt, 2 beteg (6%) vazopresszoros támogatást, 18 beteg (55%) kapott tolumabot, a betegek mediánja 1 (1-4) és 5 beteg (15%) kapott glükokortikoidokat. A tartózkodás medián időtartama 8 nap (7-19 nap) volt.
Ez az átfogó adatelemzés azt mutatja, hogy a NexCAR19 jó hatékonysági és biztonságossági profillal rendelkezik a r/r B-sejtes malignus daganatok kezelésében. Nincs ICANS-e, rövidebb ideig tart a citopénia, és alacsonyabb a 3/4. fokozatú CRS előfordulása, így ez az egyik legbiztonságosabb CD19 CAR T-sejtterápiás termék. A gyógyszer segít javítani a CAR T-sejtterápia alkalmazhatóságát számos betegségben.
Az ASH 2023 konferencián egy másik szerző számolt be az orvosi erőforrások felhasználásáról az 1/2. fázisú vizsgálatban, valamint a NexCAR19 kezeléssel kapcsolatos költségekről. A NexCAR19 becsült előállítási költsége 300 beteg/év esetén, regionálisan elosztott termelési modellben, betegenként körülbelül 15 000 dollár. Egy egyetemi kórházban a klinikai ellátás átlagos költsége (az utolsó követésig) betegenként körülbelül 4400 dollár (körülbelül 4000 dollár limfóma és 5565 dollár B-ALL esetén). Ezen költségeknek csak körülbelül 14 százaléka a kórházi tartózkodás.
Közzététel ideje: 2024. április 7.