hír

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a tüdőrákok teljes számának körülbelül 80-85%-át teszi ki, és a sebészi reszekció a korai NSCLC radikális kezelésének leghatékonyabb módja. Azonban a perioperatív kemoterápia utáni mindössze 15%-os csökkenés a kiújulásban és az 5 éves túlélés 5%-os javulása miatt hatalmas kielégítetlen klinikai igény van.

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) perioperatív immunterápiája az utóbbi években új kutatási területté vált, és számos 3. fázisú, randomizált, kontrollált vizsgálat eredményei alátámasztották a perioperatív immunterápia fontos pozícióját.

Az operálható, korai stádiumú, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek immunterápiája az elmúlt években jelentős előrelépést tett, és ez a kezelési stratégia nemcsak a betegek túlélését hosszabbítja meg, hanem javítja az életminőséget is, hatékony kiegészítőjeként szolgálva a hagyományos sebészeti beavatkozásoknak.

Attól függően, hogy mikor alkalmazzák az immunterápiát, az operálható korai stádiumú NSCLC kezelésében három fő immunterápiás minta létezik:

1. Neoadjuváns immunterápia önmagában: Az immunterápiát a műtét előtt végzik a daganat méretének csökkentése és a kiújulás kockázatának mérséklése érdekében. A CheckMate 816 tanulmány [1] kimutatta, hogy az immunterápia kemoterápiával kombinálva jelentősen javította az eseménymentes túlélést (EFS) a neoadjuváns fázisban a kemoterápia önmagában történő alkalmazásához képest. Ezenkívül a neoadjuváns immunterápia csökkentheti a kiújulás arányát, miközben javítja a betegek patológiai teljes válaszadási arányát (pCR), ezáltal csökkentve a posztoperatív kiújulás valószínűségét.
2. Perioperatív immunterápia (neoadjuváns + adjuváns): Ebben a módban az immunterápiát a műtét előtt és után alkalmazzák, hogy maximalizálják a daganatellenes hatását, és tovább távolítsák el a műtét utáni minimális reziduális elváltozásokat. Ennek a kezelési modellnek a fő célja a daganatos betegek hosszú távú túlélési és gyógyulási arányának javítása az immunterápia kombinálásával a neoadjuváns (preoperatív) és az adjuváns (posztoperatív) stádiumban. A Keykeynote 671 ennek a modellnek a képviselője [2]. Az egyetlen pozitív EFS és OS végpontokkal rendelkező randomizált, kontrollált vizsgálatként (RCT) a palilizumab kemoterápiával kombinált hatékonyságát értékelte perioperatívan reszekálható Ⅱ, ⅢA és ⅢB (N2) stádiumú NSCLC betegeknél. A kemoterápiával önmagában összehasonlítva a pembrolizumab kemoterápiával kombinálva 2,5 évvel meghosszabbította a medián EFS-t, és 41%-kal csökkentette a betegség progressziójának, kiújulásának vagy halálozásának kockázatát; A KEYNOTE-671 volt az első immunterápiás vizsgálat, amely a reszekálható NSCLC-ben a teljes túlélés (OS) javulását mutatta ki, a halálozási kockázat 28%-os csökkenésével (HR, 0,72), ami mérföldkő a műthető, korai stádiumú NSCLC neoadjuváns és adjuváns immunterápiájában.

3. Önmagában alkalmazott adjuváns immunterápia: Ebben a módban a betegek a műtét előtt nem kaptak gyógyszeres kezelést, és a műtét után immungyógyszereket alkalmaztak a reziduális tumorok kiújulásának megelőzésére, ami alkalmas a magas kiújulási kockázatú betegek számára. Az IMpower010 vizsgálat a posztoperatív adjuváns attilizumab hatékonyságát értékelte az optimális támogató terápiával összehasonlítva teljesen reszekált IB-IIIA stádiumú (AJCC 7. kiadás) NSCLC-ben szenvedő betegeknél [3]. Az eredmények azt mutatták, hogy az attilizumabbal végzett kiegészítő terápia szignifikánsan meghosszabbította a betegségmentes túlélést (DFS) a PD-L1 pozitív, ⅱ-ⅢA stádiumú betegeknél. Ezenkívül a KEYNOTE-091/PEARLS vizsgálat a pembrolizumab, mint kiegészítő terápia hatását értékelte teljesen reszekált, IB-IIIA stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél [4]. A pabolizumab szignifikánsan meghosszabbodott a teljes populációban (HR: 0,76), a medián DFS 53,6 hónap volt a pabolizumab csoportban és 42 hónap a placebo csoportban. A PD-L1 tumor arány pontszámmal (TPS) rendelkező betegek alcsoportjában, bár a betegségmentes túlélés (DFS) megnyúlt a Pabolizumab csoportban, a két csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns a viszonylag kis mintaelemszám miatt, és hosszabb követési időre volt szükség a megerősítéshez.

Attól függően, hogy az immunterápiát más gyógyszerekkel vagy terápiás intézkedésekkel kombinálják, és a kombinációs módtól függően a neoadjuváns immunterápia és az adjuváns immunterápia programja a következő három fő módra osztható:

1. Egyszeri immunterápia: Az ilyen típusú terápiára olyan tanulmányok vonatkoznak, mint az LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] és ANVIL [7], melyeket az egyszeri immunterápiás gyógyszerek (új) adjuváns terápiaként való alkalmazása jellemez.
2. Immunterápia és kemoterápia kombinációja: Ilyen vizsgálatok többek között a KEYNOTE-671 [2], a CheckMate 77T [8], az AEGEAN [9], a RATIONALE-315 [10], a Neotorch [11] és az IMpower030 [12]. Ezek a vizsgálatok az immunterápia és a kemoterápia kombinálásának hatásait vizsgálták a perioperatív időszakban.
3. Immunterápia kombinálása más kezelési módokkal: (1) Kombináció más immungyógyszerekkel: Például citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4-et (CTLA-4) kombináltak a NEOSTAR tesztben [13], limfocita aktivációs gén 3 (LAG-3) antitestet a NEO-Predict-Lung tesztben [14], és T-sejt immunglobulin és ITIM struktúrákat kombináltak a SKYSCRAPER 15 tesztben. Az olyan vizsgálatok, mint a TIGIT antitest kombináció [15], fokozták a daganatellenes hatást az immungyógyszerek kombinációján keresztül. (2) Sugárterápiával kombinálva: például a duvalimab sztereotaktikus sugárterápiával (SBRT) kombinálva a korai NSCLC terápiás hatásának fokozására szolgál [16]; (3) Kombináció angiogenezist gátló gyógyszerekkel: Például az EAST ENERGY tanulmány [17] a ramumab immunterápiával kombinált szinergikus hatását vizsgálta. A többféle immunterápiás mód vizsgálata azt mutatja, hogy az immunterápia perioperatív időszakban történő alkalmazási mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert. Bár az immunterápia önmagában pozitív eredményeket mutatott a perioperatív kezelésben, a kemoterápia, a sugárterápia, az antiangiogén terápia és más immuncheckpoint-gátlók, például a CTLA-4, a LAG-3 és a TIGIT kombinálásával a kutatók remélik, hogy tovább fokozhatják az immunterápia hatékonyságát.

Még mindig nincsenek következtetések az operálható korai NSCLC immunterápiájának optimális módjáról, különösen arról, hogy a perioperatív immunterápia összehasonlítható-e a neoadjuváns immunterápiával önmagában, és hogy a kiegészítő adjuváns immunterápia hozhat-e jelentős további hatásokat, mivel továbbra sem állnak rendelkezésre közvetlen összehasonlító vizsgálati eredmények.
Forde és munkatársai feltáró jellegű, hajlamosító pontszámmal súlyozott analízist alkalmaztak a randomizált, kontrollált vizsgálatok hatásának szimulálására, és a különböző vizsgálati populációk között módosították az alap demográfiai adatokat és a betegségjellemzőket, hogy csökkentsék ezen tényezők zavaró hatását, így a CheckMate 816 [1] és a CheckMate 77T [8] eredményei összehasonlíthatóbbak voltak. A medián követési idő 29,5 hónap (CheckMate 816), illetve 33,3 hónap (CheckMate 77T) volt, ami bőséges követési időt biztosított az eseménymentes túlélés (EFS) és más kulcsfontosságú hatékonysági mutatók megfigyelésére.
A súlyozott elemzésben az EFS HR-értéke 0,61 volt (95%-os CI, 0,39–0,97), ami 39%-kal alacsonyabb kiújulási vagy halálozási kockázatot sugall a perioperatív nabuliumab kombinált kemoterápiás csoportban (CheckMate 77T mód) a neoadjuváns nabuliumab kombinált kemoterápiás csoporthoz (CheckMate 816) képest. A perioperatív nebuliuzumab plusz kemoterápia csoport szerény előnyt mutatott minden betegnél a kiindulási stádiumban, és a hatás kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1 expressziója kevesebb volt, mint 1% (a kiújulás vagy halálozás kockázatának 49%-os csökkenése). Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerült elérni a pCR-t, a perioperatív nabuliumab kombinált kemoterápiás csoport nagyobb EFS-előnyt mutatott (a kiújulás vagy halálozás kockázatának 35%-os csökkenése), mint a neoadjuváns nabuliumab kombinált kemoterápiás csoport. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a perioperatív immunterápiás modell előnyösebb, mint a neoadjuváns immunterápiás modell önmagában, különösen azoknál a betegeknél, akiknél alacsony a PD-L1 expresszió és a kezdeti kezelés után tumormaradványok vannak.
Néhány közvetett összehasonlítás (például metaanalízis) azonban nem mutatott ki szignifikáns különbséget a túlélésben a neoadjuváns immunterápia és a perioperatív immunterápia között [18]. Az egyéni betegadatokon alapuló metaanalízis kimutatta, hogy a perioperatív immunterápia és a neoadjuváns immunterápia hasonló eredményeket mutatott az EFS tekintetében mind a pCR, mind a nem PCR alcsoportokban operálható, korai stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél [19]. Ezenkívül az adjuváns immunterápiás fázis hozzájárulása, különösen a pCR elérése után, továbbra is vitatott kérdés a klinikumban.
Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) Onkológiai Gyógyszerügyi Tanácsadó Bizottsága a közelmúltban megvitatta ezt a kérdést, hangsúlyozva, hogy az adjuváns immunterápia specifikus szerepe még mindig nem tisztázott [20]. A következőket vitatták meg: (1) Nehéz megkülönböztetni a kezelés egyes szakaszainak hatásait: mivel a perioperatív program két fázisból áll, neoadjuvánsból és adjuvánsból, nehéz meghatározni az egyes fázisok egyéni hozzájárulását az összhatáshoz, ami megnehezíti annak meghatározását, hogy melyik fázis a kritikusabb, vagy hogy mindkét fázist egyszerre kell-e elvégezni; (2) A túlkezelés lehetősége: ha az immunterápia mindkét kezelési fázisban részt vesz, az a betegek túlkezeléséhez vezethet, és növelheti a mellékhatások kockázatát; (3) Megnövekedett kezelési teher: Az adjuváns kezelési fázisban alkalmazott további kezelés nagyobb kezelési terhet jelenthet a betegek számára, különösen akkor, ha bizonytalan a teljes hatékonysághoz való hozzájárulása. A fenti vitára válaszul, egyértelmű következtetés levonásához szigorúbban megtervezett, randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség a jövőbeni további ellenőrzéshez.