hír

A gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), más néven gyógyszerindukált túlérzékenységi szindróma, egy súlyos, T-sejtek által közvetített bőrmellékhatás, amelyet kiütés, láz, belső szervek érintettsége és szisztémás tünetek jellemeznek bizonyos gyógyszerek hosszan tartó alkalmazása után.
A DRESS szindróma (DRESS) körülbelül 1000-ből 1-10 000 gyógyszert szedő betegnél fordul elő, a kiváltó gyógyszer típusától függően. A DRESS esetek többségét öt gyógyszer okozta, előfordulási gyakoriságuk csökkenő sorrendjében: allopurinol, vankomicin, lamotrigin, karbamazepin és trimetopridin-szulfametoxazol. Bár a DRESS viszonylag ritka, a kórházban kezelt betegeknél a bőr gyógyszerreakcióinak akár 23%-át is kiteszi. A DRESS prodromális tünetei (gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel) közé tartozik a láz, az általános rossz közérzet, a torokfájás, a nyelési nehézség, a viszketés, a bőr égő érzése, vagy a fentiek kombinációja. Ezt a stádiumot követően a betegeknél gyakran kanyarószerű kiütés alakul ki, amely a törzsön és az arcon kezdődik, majd fokozatosan terjed, és végül a test bőrének több mint 50%-át befedi. Az arcödéma a DRESS egyik jellemző tünete, amely súlyosbíthatja a tüneteket, vagy új, ferde fülcimpa-redőhöz vezethet, ami segít megkülönböztetni a DRESS-t a szövődménymentes kanyarószerű gyógyszerkiütéstől.

A DRESS szindrómában (DRESS) szenvedő betegeknél különféle elváltozások jelentkezhetnek, beleértve az urticariát, ekcémát, lichenoid elváltozásokat, exfoliatív dermatitiszt, eritémat, céltábla alakú elváltozásokat, purpurát, hólyagokat, pustulákat vagy ezek kombinációját. Több bőrelváltozás is jelen lehet ugyanazon a betegen egyszerre, vagy változhat a betegség előrehaladtával. Sötétebb bőrű betegeknél a korai eritéma nem feltétlenül észrevehető, ezért jó fényviszonyok mellett gondosan meg kell vizsgálni. A pustulák gyakoriak az arcon, a nyakon és a mellkason.

Egy prospektív, validált, súlyos bőrreakciók európai nyilvántartását (RegiSCAR) vizsgáló vizsgálatban a DRESS-betegek 56%-ánál enyhe nyálkahártya-gyulladás és erózió alakult ki, a betegek 15%-ánál pedig több helyre kiterjedő nyálkahártya-gyulladás jelentkezett, leggyakrabban a szájgaratba. A RegiSCAR vizsgálatban a DRESS-betegek többségénél szisztémás nyirokcsomó-megnagyobbodás volt megfigyelhető, egyes betegeknél a nyirokcsomó-megnagyobbodás még a bőrtünetek megjelenése előtt is fennáll. A kiütés általában több mint két hétig tart, és hosszabb a gyógyulási időszaka, amikor a felületi hámlás a fő jellemző. Ezenkívül, bár rendkívül ritka, de van egy kis számú DRESS-beteg, akiknél esetleg nem jelentkezik kiütés vagy eozinofília.

A DRESS szisztémás elváltozásai általában a vért, a májat, a veséket, a tüdőt és a szív- és érrendszert érintik, de szinte minden szervrendszer (beleértve az endokrin, a gyomor-bélrendszert, a neurológiai, a szemészeti és a reumatikus rendszert) is érintett lehet. A RegiSCAR vizsgálatban a betegek 36%-ánál legalább egy, a bőrön kívüli szerv, 56%-uknál pedig két vagy több szerv érintett volt. Az atípusos limfocitózis a leggyakoribb és legkorábbi hematológiai rendellenesség, míg az eozinofília általában a betegség későbbi szakaszaiban jelentkezik, és perzisztálhat.
A bőr után a máj a leggyakrabban érintett szerv. A kiütések megjelenése előtt emelkedett májenzimszintek jelentkezhetnek, általában enyhébb mértékben, de alkalmanként elérhetik a normálérték felső határának akár tízszeresét is. A májkárosodás leggyakoribb típusa az epeúti elzáródás, ezt követi a kevert epeúti elzáródás és a májsejtes károsodás. Ritka esetekben az akut májelégtelenség olyan súlyos lehet, hogy májátültetést igényel. Májműködési zavarral járó DRESS esetekben a leggyakoribb patogén gyógyszercsoport az antibiotikumok. Egy szisztematikus áttekintés 71 beteget (67 felnőttet és 4 gyermeket) elemzett, akiknél DRES-sel összefüggő vesebetegség következett be. Bár a legtöbb betegnél egyidejűleg májkárosodás is fennáll, minden 5. betegnél csak izolált veseérintettség jelentkezett. Az antibiotikumok voltak a leggyakoribb gyógyszerek, amelyek a DRESS-betegek vesekárosodásával jártak, a vankomicin okozta a vesekárosodás 13 százalékát, ezt követte az allopurinol és az antikonvulzívumok. Az akut vesekárosodást a megemelkedett szérum kreatininszint vagy a csökkent glomeruláris filtrációs ráta jellemezte, és egyes esetekben proteinuria, oliguria, hematuria vagy mindhárom kísérte. Ezenkívül csak izolált hematuria vagy proteinuria, vagy akár vizeletürítés sem fordulhat elő. Az érintett betegek 30%-a (21/71) vesepótló terápiát kapott, és bár sok beteg visszanyerte a vesefunkcióját, nem volt világos, hogy vannak-e hosszú távú következmények. A DRESS-betegek 32%-ánál jelentettek tüdőérintettséget, amelyet légszomj, száraz köhögés vagy mindkettő jellemez. A képalkotó vizsgálatok során a leggyakoribb tüdőrendellenességek közé tartozott az intersticiális infiltráció, az akut légzési distressz szindróma és a pleurális folyadékgyülem. A szövődmények közé tartozik az akut intersticiális tüdőgyulladás, a limfocitás intersticiális tüdőgyulladás és a mellhártyagyulladás. Mivel a pulmonális DRESS-t gyakran tévesen tüdőgyulladásként diagnosztizálják, a diagnózis nagyfokú éberséget igényel. A tüdőérintettséggel járó esetek szinte minden esetben más szilárd szerv diszfunkciójával járnak. Egy másik szisztematikus áttekintésben a DRESS-betegek akár 21%-ánál is fennállhat szívizomgyulladás. A szívizomgyulladás hónapokkal a DRESS egyéb tüneteinek enyhülése után is jelentkezhet, vagy akár fennállhat is. A típusok az akut eozinofil miokarditisztől (rövid távú immunszuppresszív kezeléssel remisszió) az akut nekrotizáló eozinofil miokarditiszig (50%-nál nagyobb halálozási arány és mindössze 3-4 napos medián túlélés) terjednek. A miokarditiszben szenvedő betegek gyakran jelentkeznek nehézlégzéssel, mellkasi fájdalommal, tachycardiával és hipotenzióval, melyeket emelkedett miokardiális enzimszintek, elektrokardiogram-változások és echokardiográfiai rendellenességek (például perikardiális folyadékgyülem, szisztolés diszfunkció, kamrai sövényhipertrófia és kétkamrai elégtelenség) kísérnek. A szív mágneses rezonancia képalkotása kimutathatja az endometrium elváltozásait, de a végleges diagnózishoz általában endometrium biopszia szükséges. A tüdő és a miokardiális érintettség ritkábban fordul elő DRESS esetén, és a minociklin az egyik leggyakoribb kiváltó szer.

Az európai RegiSCAR pontozási rendszert validálták és széles körben alkalmazzák a DRESS diagnosztizálására (2. táblázat). A pontozási rendszer hét jellemzőn alapul: 38,5°C feletti testhőmérséklet; Legalább két helyen megnagyobbodott nyirokcsomók; Eozinofília; Atípusos limfocitózis; Kiütés (a testfelület több mint 50%-át borító, jellegzetes morfológiai manifesztációk vagy a gyógyszer-túlérzékenységre utaló szövettani leletek); A bőrön kívüli szervek érintettsége; És elhúzódó remisszió (több mint 15 nap).
A pontszám −4 és 9 között mozog, és a diagnosztikai bizonyosság négy szintre osztható: a 2 alatti pontszám nem jelez betegséget, a 2-3 valószínű betegséget, a 4-5 nagyon valószínű betegséget, az 5 feletti pontszám pedig DRESS diagnózist jelez. A RegiSCAR pontszám különösen hasznos a lehetséges esetek retrospektív validálásához, mivel előfordulhat, hogy a betegek a betegség korai szakaszában nem feleltek meg teljes mértékben az összes diagnosztikai kritériumnak, vagy nem kaptak teljes körű értékelést a pontszámhoz kapcsolódóan.

A DRESS-t meg kell különböztetni más súlyos bőrreakcióktól, beleértve az SJS-t és a kapcsolódó rendellenességeket, a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) és az akut generalizált hámló ótvart (AGEP) (1B. ábra). A DRESS lappangási ideje általában hosszabb, mint más súlyos bőrreakcióknál. Az SJS és a TEN gyorsan kialakul, és általában 3-4 héten belül magától elmúlik, míg a DRESS tünetei általában tartósabbak. Bár a DRESS-betegek nyálkahártya-érintettségét meg kell különböztetni az SJS-től vagy a TEN-től, a DRESS-ben a szájnyálkahártya-elváltozások általában enyhék és kevésbé vérzőek. A DRESS-re jellemző kifejezett bőrödéma katatón másodlagos hólyagokhoz és erózióhoz vezethet, míg az SJS-t és a TEN-t a teljes rétegű epidermális hámlasztás jellemzi oldalirányú feszültséggel, gyakran a Nikolsky-tünet pozitív hatását mutatva. Ezzel szemben az AGEP általában órákkal vagy napokkal a gyógyszer beadása után jelentkezik, és 1-2 héten belül gyorsan elmúlik. Az AGEP kiütése ívelt, és generalizált pustulákból áll, amelyek nem korlátozódnak a szőrtüszőkre, ami némileg eltér a DRESS jellemzőitől.
Egy prospektív vizsgálat kimutatta, hogy a DRESS-betegek 6,8%-ánál mind az SJS, mind a TEN, mind az AGEP jellemzői fennálltak, akik közül 2,5%-nál átfedő, súlyos bőrreakciókat állapítottak meg. A RegiSCAR validációs kritériumainak alkalmazása segít pontosan azonosítani ezeket az állapotokat.
Ezenkívül a kanyarószerű gyógyszerkiütések általában a gyógyszernek való kitettség után 1-2 héten belül jelentkeznek (az ismételt expozíció gyorsabb), de a DRESS-szel ellentétben ezek a kiütések általában nem járnak emelkedett transzaminázszinttel, fokozott eozinofíliával vagy a tünetekből való felépülés elhúzódó idejével. A DRESS-t meg kell különböztetni más betegségterületektől is, beleértve a hemofagocitás limfohisztiocitózist, a vaszkuláris immunoblasztikus T-sejtes limfómát és az akut graft-versus-host betegséget.

A DRESS kezelésével kapcsolatban nem alakult ki szakértői konszenzus vagy irányelv; a meglévő kezelési ajánlások megfigyelési adatokon és szakértői véleményeken alapulnak. Összehasonlító vizsgálatok sem állnak rendelkezésre a kezelés irányításához, így a kezelési megközelítések nem egységesek.
Egyértelmű betegséget okozó gyógyszeres kezelés
A DRESS-kezelés első és legfontosabb lépése a legvalószínűbb okot okozó gyógyszer azonosítása és leállítása. A betegek számára részletes gyógyszeres kezelési útmutatók kidolgozása segíthet ebben a folyamatban. A gyógyszeres kezelési útmutató segítségével a klinikusok szisztematikusan dokumentálhatják az összes lehetséges betegséget okozó gyógyszert, és elemezhetik a gyógyszer expozíciója és a kiütés, az eozinofília, valamint a szervi érintettség közötti időbeli összefüggést. Ezen információk felhasználásával az orvosok kiszűrhetik a DRESS-t legvalószínűbben kiváltó gyógyszert, és időben leállíthatják annak használatát. Ezenkívül a klinikusok hivatkozhatnak azokra az algoritmusokra is, amelyeket más súlyos bőrgyógyászati ​​mellékhatások gyógyszer-okozati összefüggésének meghatározására használnak.

Gyógyszerek – glükokortikoidok
A DRESS remissziójának kiváltására és a kiújulás kezelésére a szisztémás glükokortikoidok a legfontosabb eszközök. Bár a hagyományos kezdő dózis napi 0,5-1 mg/nap/kg (prednizon-ekvivalensben mérve), hiányoznak a kortikoszteroidok DRESS-ben való hatékonyságát értékelő klinikai vizsgálatok, valamint a különböző dózisokról és kezelési módokról szóló tanulmányok. A glükokortikoidok dózisát nem szabad önkényesen csökkenteni, amíg egyértelmű klinikai javulást nem figyelnek meg, például a kiütések, az eozinofil granulociták számának csökkenését és a szervfunkciók helyreállítását. A kiújulás kockázatának csökkentése érdekében ajánlott a glükokortikoidok dózisát 6-12 hét alatt fokozatosan csökkenteni. Ha a standard dózis nem működik, akkor mérlegelhető a „sokk” glükokortikoid terápia, napi 250 mg (vagy azzal egyenértékű) 3 napig, majd fokozatos csökkentés.
Enyhe DRESS-ben szenvedő betegek esetében a nagy hatékonyságú helyi kortikoszteroidok hatékony kezelési lehetőséget jelenthetnek. Uhara és munkatársai például arról számoltak be, hogy 10 DRESS-beteg szisztémás glükokortikoidok nélkül is sikeresen felépült. Mivel azonban nem világos, hogy mely betegek kerülhetik el biztonságosan a szisztémás kezelést, a helyi terápiák széles körű alkalmazása alternatívaként nem ajánlott.

Kerülje a glükokortikoid terápiát és a célzott terápiát
DRESS-betegek esetében, különösen azoknál, akiknél nagy a kockázata a nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazásából adódó szövődményeknek (például fertőzéseknek), mérlegelhetők a kortikoszteroid-kerülő terápiák. Bár voltak olyan jelentések, hogy az intravénás immunglobulin (IVIG) bizonyos esetekben hatékony lehet, egy nyílt vizsgálat kimutatta, hogy a terápia magas a mellékhatások, különösen a tromboembólia kockázatával, ami miatt sok beteg végül szisztémás glükokortikoid terápiára vált. Az IVIG potenciális hatékonysága összefüggésben állhat az antitest-eltávolító hatásával, amely segít gátolni a vírusfertőzést vagy a vírus reaktiválódását. Az IVIG nagy dózisai miatt azonban előfordulhat, hogy nem alkalmas pangásos szívelégtelenségben, veseelégtelenségben vagy májelégtelenségben szenvedő betegek számára.
Egyéb kezelési lehetőségek közé tartozik a mikofenolát, a ciklosporin és a ciklofoszfamid. A T-sejtek aktivációjának gátlásával a ciklosporin blokkolja a citokinek, például az interleukin-5 génátírását, ezáltal csökkentve az eozinofil sejtek toborzását és a gyógyszerspecifikus T-sejtek aktivációját. Egy öt ciklosporinnal és 21 szisztémás glükokortikoidokkal kezelt beteg bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy a ciklosporin alkalmazása a betegség progressziójának alacsonyabb arányával, a klinikai és laboratóriumi mutatók javulásával, valamint a rövidebb kórházi tartózkodással járt. A ciklosporin azonban jelenleg nem tekinthető első vonalbeli kezelésnek a DRESS szindróma (DRESS) esetén. Az azatioprint és a mikofenolátot főként fenntartó terápiára alkalmazzák, nem pedig indukciós terápiára.
Monoklonális antitesteket alkalmaztak a DRESS kezelésére. Ezek közé tartozik a mepolizumab, a ralizumab és a benazumab, amelyek blokkolják az interleukin-5-öt és receptortengelyét, a Janus-kináz inhibitorok (például a tofacitinib) és az anti-CD20 monoklonális antitestek (például a rituximab). Ezen terápiák közül az anti-interleukin-5 gyógyszereket tekintik a legkönnyebben hozzáférhető, hatékonyabb és biztonságosabb indukciós terápiának. A hatékonyság mechanizmusa összefüggésben állhat az interleukin-5 szintjének korai emelkedésével DRESS-ben, amelyet általában gyógyszerspecifikus T-sejtek indukálnak. Az interleukin-5 az eozinofilek fő szabályozója, és felelős növekedésükért, differenciálódásukért, toborzásukért, aktiválódásukért és túlélésükért. Az anti-interleukin-5 gyógyszereket gyakran alkalmazzák olyan betegek kezelésére, akiknél a szisztémás glükokortikoidok alkalmazása után is fennáll az eozinofilia vagy szervkárosodás.

A kezelés időtartama
A DRESS kezelését nagymértékben személyre kell szabni, és dinamikusan kell igazítani a betegség progressziójához és a kezelésre adott válaszhoz. A DRESS-ben szenvedő betegek jellemzően kórházi kezelésre szorulnak, és ezeknek az eseteknek körülbelül negyede intenzív osztályos ellátást igényel. A kórházi kezelés során a beteg tüneteit naponta értékelik, átfogó fizikális vizsgálatot végeznek, és rendszeresen ellenőrzik a laboratóriumi paramétereket a szervek érintettségének és az eozinofilek változásainak felmérése érdekében.
A kórházi elbocsátás után továbbra is heti kontrollvizsgálatra van szükség az állapotváltozások nyomon követésére és a kezelési terv időben történő módosítására. A relapszus spontán módon is bekövetkezhet a glükokortikoid dózisának csökkentése során vagy remisszió után, és jelentkezhet egyetlen tünetként vagy helyi szervkárosodásként, ezért a betegeket hosszú távon és átfogóan kell megfigyelni.