A kachexia egy szisztémás betegség, amelyet fogyás, izom- és zsírszövet-atrófia, valamint szisztémás gyulladás jellemez. A kachexia a rákos betegek egyik fő szövődménye és haláloka. A becslések szerint a kachexia előfordulása a rákos betegeknél elérheti a 25%-70%-ot, és évente világszerte körülbelül 9 millió ember szenved kachexiában, akiknek 80%-a várhatóan a diagnózis felállítását követő egy éven belül meghal. Ezenkívül a kachexia jelentősen befolyásolja a betegek életminőségét (QOL), és súlyosbítja a kezeléssel kapcsolatos toxicitást.
A kachexia hatékony beavatkozása nagy jelentőséggel bír a rákos betegek életminőségének és prognózisának javítása szempontjából. A kachexia patofiziológiai mechanizmusainak tanulmányozásában elért némi előrelépés ellenére azonban számos, a lehetséges mechanizmusok alapján kifejlesztett gyógyszer csak részben hatékony vagy hatástalan. Jelenleg nincs hatékony kezelés, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyott.
A kachexia (sorvadásos szindróma) nagyon gyakori a különféle rákos betegeknél, ami gyakran súlyvesztést, izomsorvadást, romló életminőséget, károsodott funkciókat és rövidebb túlélést eredményez. A nemzetközileg elfogadott szabványok szerint ezt a multifaktoriális szindrómát 20-nál kisebb testtömegindexként (BMI, testsúly [kg] osztva a testmagasság [m] négyzetével), vagy szarkopéniás betegeknél hat hónap alatt több mint 5%-os súlycsökkenésként, vagy 2%-nál nagyobb súlycsökkenésként definiálják. Jelenleg az Egyesült Államokban és Európában nincsenek kifejezetten a rákos kachexia kezelésére engedélyezett gyógyszerek, ami korlátozott kezelési lehetőségeket eredményez.
Az előrehaladott rákos betegek étvágyának és testsúlyának javítására alacsony dózisú olanzapint ajánló legújabb irányelvek nagyrészt egy egyetlen központban végzett vizsgálat eredményein alapulnak. Ezen túlmenően a progeszteron analógok vagy glükokortikoidok rövid távú alkalmazása korlátozott előnyökkel járhat, de fennáll a mellékhatások (például a progeszteron tromboembóliás eseményekkel összefüggő alkalmazása) kockázata. Más gyógyszerek klinikai vizsgálatai nem igazolták kellő hatékonyságukat a hatósági jóváhagyás elnyeréséhez. Bár az anamorint (a növekedési hormont felszabadító peptidek orális változatát) Japánban engedélyezték a rákos kachexia kezelésére, a gyógyszer csak bizonyos mértékig növelte a testösszetételt, nem javította a fogás erejét, és végül az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) sem hagyta jóvá. Sürgősen szükség van biztonságos, hatékony és célzott kezelésekre a rákos kachexia kezelésére.
A növekedési differenciálódási faktor 15 (GDF-15) egy stressz által indukált citokin, amely a gliasejtekből származó neurotróf faktor család receptor alfa-szerű fehérjéjéhez (GFRAL) kötődik az agy hátsó részében. A GDF-15-GFRAL útvonalat az anorexia és a testsúlyszabályozás fő szabályozójaként azonosították, és szerepet játszik a kachexia patogenezisében. Állatmodellekben a GDF-15 kachexiát válthat ki, és a GDF-15 gátlása enyhítheti ezt a tünetet. Ezenkívül a rákos betegeknél a GDF-15 emelkedett szintje a testtömeg és a vázizomtömeg csökkenésével, az erő csökkenésével és a túlélés rövidülésével jár, ami aláhúzza a GDF-15 értékét potenciális terápiás célpontként.
A ponsegromab (PF-06946860) egy nagy szelektivitású humanizált monoklonális antitest, amely képes kötődni a keringő GDF-15-höz, ezáltal gátolva annak kölcsönhatását a GFRAL receptorral. Egy kis, nyílt, Ib fázisú vizsgálatban 10, rákos kachexiában szenvedő és emelkedett keringő GDF-15-szinttel rendelkező beteget kezeltek ponsegromabbal, és javulást mutattak a testsúly, az étvágy és a fizikai aktivitás terén, miközben a szérum GDF-15-szintje gátolt volt, és a mellékhatások száma alacsony volt. Ennek alapján egy II. fázisú klinikai vizsgálatot végeztünk a ponsegromab biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére emelkedett keringő GDF-15-szinttel rendelkező rákos kachexiás betegeknél a placebóhoz képest, hogy teszteljük azt a hipotézist, miszerint a GDF-15 a betegség elsődleges patogenezise.
A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknél rákkal (nem kissejtes tüdőrák, hasnyálmirigyrák vagy vastagbélrák) összefüggő kachexia alakult ki, a szérum GDF-15 szintje legalább 1500 pg/ml volt, az Eastern Tumor Consortium (ECOG) fittségi állapot pontszáma ≤3, a várható élettartamuk pedig legalább 4 hónap.
A beiratkozott betegeket véletlenszerűen osztották be három dózisú, 100 mg, 200 mg vagy 400 mg-os ponsegromab vagy placebo csoportba, amelyeket szubkután adtak be 4 hetente, 1:1:1 arányban. Az elsődleges végpont a testsúly változása volt a kiindulási értékhez képest 12 hét elteltével. A legfontosabb másodlagos végpont az anorexia cachexia alskála (FAACT-ACS) pontszámának változása volt a kiindulási értékhez képest, amely az anorexia cachexia terápiás funkciójának értékelése. Egyéb másodlagos végpontok voltak a rákkal összefüggő cachexia tüneti napló pontszámai, a fizikai aktivitás kiindulási változásai és a járási végpontok, amelyeket viselhető digitális egészségügyi eszközökkel mértek. A minimális viselési időt előre meghatározták. A biztonsági értékelés magában foglalta a kezelés során előforduló mellékhatások számát, a laboratóriumi vizsgálati eredményeket, az életjeleket és az EKG-t. A feltáró jellegű végpontok közé tartoztak a szisztémás vázizomzattal összefüggő ágyéki vázizomindex (vázizomterület osztva a magasság négyzetével) kiindulási változásai.
Összesen 187 beteget osztottak be véletlenszerűen a következő csoportokba: 100 mg ponsegromab (46 beteg), 200 mg (46 beteg), 400 mg (50 beteg) vagy placebo (45 beteg). Hetvennégy (40 százalék) betegnél nem kissejtes tüdőrák, 59 (32 százalék) hasnyálmirigyrák és 54 (29 százalék) vastagbélrák állt fenn.
A 100 mg-os, 200 mg-os és 400 mg-os csoportok, valamint a placebo közötti különbség rendre 1,22 kg, 1,92 kg és 2,81 kg volt.
Az ábra a ponsegromabbal és a placebóval kezelt, rákos kachexiában szenvedő betegek elsődleges végpontját (a testsúly változása a kiindulási állapottól 12 hétig) mutatja. A halálozás és más egyidejű események, például a kezelés megszakításának versengő kockázatának korrigálása után az elsődleges végpontot egy rétegzett Emax modellel elemezték, a Bayes-féle ízületi longitudinális analízis 12. heti eredményeinek felhasználásával (balra). Az elsődleges végpontokat is hasonló módon elemezték, a tényleges kezelésre becsült célértékeket használva, ahol az összes egyidejű esemény utáni megfigyeléseket csonkolták (jobb oldali ábra). Konfidencia intervallumok (a cikkben feltüntetve)
A 400 mg ponsegromab testtömegre gyakorolt hatása a főbb előre meghatározott alcsoportokban – beleértve a rák típusát, a szérum GDF-15 szintjének kvartilisét, a platina alapú kemoterápiás expozíciót, a BMI-t és a kiindulási szisztémás gyulladást – konzisztens volt. A testsúlyváltozás összhangban volt a 12. hét utáni GDF-15 gátlással.
A kulcsfontosságú alcsoportok kiválasztása egy post-hoc Bayes-i ízületi longitudinális elemzésen alapult, amelyet a kezelési stratégia becsült célpontja alapján a halálozás versengő kockázatának korrigálása után végeztek. A konfidenciaintervallumok nem használhatók a hipotézisvizsgálat helyettesítőjeként többszörös korrekció nélkül. A BMI a testtömegindexet, a CRP a C-reaktív proteint, a GDF-15 pedig a növekedési differenciálódási faktor 15-öt jelöli.
A kiindulási állapotban a ponsegromab 200 mg-os csoportban a betegek nagyobb aránya nem számolt be étvágycsökkenésről; A placebóhoz képest a ponsegromab 100 mg-os és 400 mg-os csoportokban a betegek az étvágy javulásáról számoltak be a kiindulási értékhez képest a 12. hét után, a FAACT-ACS pontszám 4,12-re, illetve 4,5077-re emelkedett. A FAACT-ACS pontszámokban nem volt szignifikáns különbség a 200 mg-os és a placebo csoport között.
Az előre meghatározott viselési időkövetelmények és az eszközzel kapcsolatos problémák miatt 59, illetve 68 beteg szolgáltatott adatokat a fizikai aktivitás és a járási végpontok változásairól a kiindulási értékhez képest. Ezen betegek körében a placebo csoporthoz képest a 400 mg-os csoportba tartozó betegek teljes aktivitása a 12. hét után nőtt, napi 72 perccel nőtt a nem ülő fizikai aktivitásuk. Ezenkívül a 400 mg-os csoportban a 12. héten az ágyéki vázizomindex is emelkedett.
A mellékhatások előfordulása 70% volt a ponsegromab csoportban, szemben a placebo csoport 80%-ával, és a szisztémás daganatellenes terápiában egyidejűleg részesülő betegek 90%-ánál fordultak elő. A hányinger és a hányás előfordulása alacsonyabb volt a ponsegromab csoportban.
Közzététel ideje: 2024. október 5.